先天性免疫和适应性免疫与癫痫的相关研究进展

罗丽梅 综述 徐祖才 审校

(遵义医科大学附属医院神经内科，贵州 遵义 563000)

先天性免疫是一种宿主反应，可通过激活脑内免疫细胞和炎症介质，并对病原体产生直接或非特异性作用。而适应性免疫是在病毒感染和自身免疫紊乱的情况下，激活抗原特异性B/T淋巴细胞或抗体，先天性和适应性免疫均不同程度地参与了癫痫的发生和发展。本文拟对先天性免疫和适应性免疫参与癫痫的相关研究进展作一综述。

1 先天性免疫与癫痫

先天性免疫系统是抵御病原体的第一道防线，由免疫活性细胞对病原体的非特异性识别而激活。神经系统血管神经单元(NVU)在神经系统先天性免疫中尤为重要。NVU是神经活动和神经血管耦合的重要基础，由神经元、星形胶质细胞、血脑屏障内皮细胞、肌细胞、周细胞和细胞外基质成分组成的复合体，其中血脑屏障(BBB)是连接中枢神经系统和其他系统的重要稳态位点，维持着脑组织内环境的稳定[1-2]。神经系统疾病中相关先天性免疫因素与BBB的完整性有关，神经血管单元的细胞成分，如星形胶质细胞、血管周细胞和小胶质细胞，通过释放趋化因子和细胞因子，可以促进白细胞粘附到BBB内皮细胞，并进入中枢神经系统，这样BBB与免疫系统细胞之间就实现了交叉对话。E.Seiffert等[3]使用成年大鼠建立了一个BBB被破坏从而诱发癫痫的模型，与对照组相比，其中77%出现了神经元兴奋性增高现象，推测BBB破坏渗漏，可导致细胞外抗体相关蛋白累积，从而促发癫痫发作。BBB的破坏还可引起星形胶质细胞摄取K+的能力下降，K+积累导致的频率依赖性和NMDA依赖性突触易化可导致癫痫活动。且BBB的损伤与癫痫发作互为因果。基质金属蛋白酶(MMP)可以通过对血脑屏障的蛋白水解和激活趋化过程促进炎症细胞的积累和诱发癫痫[4]。癫痫发作期间释放的谷氨酸促使MMP的表达和活性水平的提高并降低紧密连接蛋白表达水平，从而可以导致屏障渗漏[5]。BBB内皮细胞中的信号激活诱导粘附分子向上调节，促进循环白细胞的募集，并引起紧密连接的破裂，导致BBB损伤，神经元中这种途径的激活降低了癫痫发作阈值，从而在癫痫的发生和复发中起到关键作用。小胶质细胞在脑内先天免疫中起关键作用。在发育过程中，它们从卵黄囊中的骨髓红系祖细胞成熟演变而来，并定植于大脑，建立一个组织巨噬细胞的定殖群体。小胶质细胞通过吞噬病原体、分泌体液物质以及产生活性氧和活性氮，产生促炎细胞因子，包括IL-1、IL-6和TNF-α。最近有学者[6]在患有特发性和结构性癫痫的犬的外周血中检测到IL-1的含量升高，这也为炎症参与了癫痫的病理生理学过程提供了重要证据。当星形胶质细胞IL-1受体/Ttoll样受体通路被激活时，通过级联反应引起过度神经元兴奋和癫痫发作阈值降低。M.Maroso等[7]发现应激神经元或激活的胶质细胞释放高迁移率族蛋白1(HMGB1)增加而导致癫痫易感性增加。通过对180例癫痫患者和40名健康人之间的logistic回归分析表明了HMGB1和白介素-1均可作为癫痫的预后生物标志物[8]。

2 适应性免疫与癫痫

2.1病原体相关 在发达国家，颅内感染幸存者出现癫痫发作的风险为7%～8%，除急性癫痫发作外，颅内感染后癫痫发作的主要危险因素是感染相关的脑部病变和急性期的癫痫持续状态[9]。任何年龄段的人都可能因感染而发作癫痫，癫痫发作也可能某些神经系统感染如脑囊虫病的唯一表现症状[10]。引起炎症的感染源可能起源于中枢神经系统或通过血脑屏障的破坏从体循环获得，通过引起神经元的损伤、胶质增生和小胶质增生与癫痫发作息息相关[11]。癫痫发作后神经元、胶质细胞和脑血管中表达的趋化因子可能使白细胞进入大脑，这也与癫痫发生过程中粒细胞的出现相一致。(1)细菌性感染：中枢神经系统的细菌感染主要涉及脑膜和脑实质，几乎任何中枢神经系统的细菌感染都会导致急性症状性癫痫发作和后来的获得性癫痫，但中枢神经系统感染呈现出的特殊性在于BBB、脑脊液、脑膜和中枢神经系统的免疫特性创造了一个独特的环境。高达1/4的脑脓肿的病例出现急性症状性癫痫发作，颞叶脓肿在后期多发展为局灶性癫痫，且往往存在耐药性，脑脓肿通常与鼻窦炎、中耳炎、牙脓肿或先天性心脏病等有关，当脓性物质积聚在硬膜下和硬膜外，可能扩张硬脑膜并致使血栓形成，导致局部脑炎和动脉炎以及随后的炎症反应，这可能是癫痫发作的基础。杜开先等[12]发现细菌性脑膜炎中MMP及IL-1在急性期及会恢复期均高于非颅内感染患者，这与癫痫患者脑内炎症改变具有一致性。(2)病毒性感染：大多数病毒在皮肤、胃肠道或呼吸道等部位可以通过血液(病毒血症/造血途径)或神经途径(轴突运输)传播到中枢神经系统。多种嗜神经病毒可导致脑炎，其他诸如单纯疱疹病毒1型和日本脑炎病毒也与癫痫的发作密切相关。病毒可以直接感染神经元，导致神经元溶解和死亡，释放促炎细胞因子，这些促炎细胞因子和危险信号可以激活先天免疫，并随着时间的推移激活适应性免疫反应，导致免疫损伤。动物模型有助于研究感染诱发癫痫发生的机制，但导致啮齿动物脑炎的大多数传染源存在高死亡率。J.E.Libbey等[13]发现缺乏补体成分C3的小鼠在病毒感染后发生急性癫痫发作的次数减少。M.B.Gibbons等[14]也证明了单核细胞/巨噬细胞和小胶质细胞在癫痫发作发展中的重要性。此外，S.C.Buckingham等[15]通过使用脑疟疾小鼠模型发现补体C5缺乏小鼠与正常组相比癫痫发作次数减少，表明抑制末端补体途径可能减少癫痫发作和与癫痫发作相关的神经认知功能障碍。(3)真菌性感染：颅内真菌性感染患者常以反复癫痫发作为主要症状，常伴随着嗜酸性粒细胞增多和IgG抗体阳性[16]。但现在有学者[17]认为，真菌感染后形成病灶可被认为是癫痫的初始诱发性损伤，是致痫途径的一个组成部分，促进了疾病的发展，但不直接作为致病因素，与随后的个体癫痫发作事件没有直接关系。

2.2自身免疫因素 随着神经元蛋白自身抗体相关的脑炎疾病的数量迅速增加，自身免疫性癫痫(AE)越来越受到广大关注。目前与之相关的神经抗体包括抗细胞内抗原抗体、抗细胞表面/突触神经元蛋白抗体，前者有抗Hu、抗GAD抗体等,后者包括了抗NMDAR抗体、抗γ-氨基丁酸受体抗体等[18]。其中，抗细胞表面/突触神经元蛋白抗体主要发生抗体介导免疫反应，而抗细胞内抗原抗体主要是T细胞介导的，且与抗原在细胞表面的疾病相比，抗原在细胞内疾病发生癫痫风险更高[19]。这可能与胞内抗体导致神经元死亡引起神经功能的不可逆缺损有关[20]。

综上所述，癫痫发作的确切机制尚不清楚，但似乎与自身结构、病原体、皮质受累程度及自身抗体介导的炎症反应有关。深入了解癫痫发生发展的机制，有助于发展创新的抗癫痫干预措施。此外，免疫因素在癫痫发生、发展过程中有着不可或缺的作用，但仍需要更多的临床前和临床研究提供证据来进一步阐明其发病的详细机制，为之后的诊断、治疗和预防提供依据。