枳壳、枳实胃肠动力作用及其机制的研究概况

★ 钟民勇 乔日发 魏飞亭 张敏 杨武亮 袁金斌（江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004）

［关键字］枳实；枳壳；胃肠动力作用；综述

枳壳、枳实为常用中药，最早记录于《神农本草经》中，均名为枳实。枳壳第一次区别于枳实是在《新修本草》中。2015年版《中国药典》中记录二者均来源于芸香科酸橙Citrus aurantiumL.及其变种，化学成分有黄酮类、生物碱类、香豆素类、挥发油和微量元素等［1］。研究显示两者胃肠道作用的主要有效成分有辛弗林等生物碱类、橙皮苷等黄酮类、柠檬烯等挥发油［2-4］。近些年，国内外对枳实、枳壳的药理作用研究的更为深入，本文就其胃肠动力学的研究进行综述，以期为枳实、枳壳更深入的研究提供参考。

1 枳壳、枳实对胃肠动力的影响

1.1 对胃肠激素的影响 胃肠激素包含胃肠肽和脑肠肽，主要有血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、瘦素（leptin，LEP）、生长抑素（somatostatin，SS）、胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MTL）、P物质、5-羟色胺、促生长激素（ghrelin）、饥饿激素等［5-6］，主要生理功能是调节胃肠运动、其他激素的释放和食欲等。其中GAS、MTL、P物质等是兴奋性胃肠激素［7］，在正常情况下，胃肠道功能的调节是兴奋性和抑制性胃肠肽共同作用完成的。

有研究显示，枳实能够提高胃肠道平滑肌神经丛P物质的含量，且P物质能够直接作用于胃肠道平滑肌，故枳实可能是通过P物质来调节胃肠动力［8］。枳实橙皮苷能够增加胃排空率和小肠推进率，其可能的机制是增加MTL的释放，从而改善功能性消化不良（functional dyspepsia，FD），促进胃肠动力［9］。Jiang Y等［10］给正常大鼠灌胃枳实水提物，发现枳实能够通过改变大鼠胃肠道5-羟色胺和VIP的表达水平，增强胃肠动力。张明智等［6］发现中药枳实橙皮苷能够增加胃、肠、脑中的促生长激素的表达水平，进而增加促生长激素在血清中的含量，这可能是橙皮苷能够明显改善FD大鼠胃肠动力的作用机制。唐明等［11］研究显示枳实能够明显调节脑梗塞急性期大鼠的MLT和GAS在血浆中的含量，且对MLT的调节强于西咪替丁。辛弗林能够显著提高胃泌素和辛酰化饥饿激素的含量，更好的促进胃肠蠕动［12］。安朋朋等［13］研究发现枳实能够通过降低血清中VIP、MTL的含量，进而改善脑梗死大鼠急性期的胃肠动力。

祝婧等［14］比较了枳壳生品、蜜制、麸炒对FD大鼠胃肠道功能的影响，发现三者低剂量组对FD大鼠血清VIP、MLT的含量均具有显著影响，其中麸炒枳壳的效果高于其他两者；三者高剂量组对FD大鼠血清VIP、MLT的含量调节不佳。

1.2 对胃肠道酶的影响 乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）是胃肠道重要的兴奋性神经递质之一，与多种胃肠运动有密切的联系，其可以兴奋胃肠道平滑肌，并且能够使得胃肠激素分泌增加等，可以通过评估乙酰胆碱酯酶（acetyl cholinesterase， AChE）的活性来记录ACh的产生水平。有研究表明，枳实能显著增强化疗大鼠AChE活性，从而增加胃肠道组织的ACh的释放，使得胆碱能神经的兴奋性提高，这可能是枳实改善化疗大鼠胃肠功能的机理之一［15］。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是胃肠道主要的抑制性神经递质，参与胃肠运动调控并与胃肠病理密切相关。NO作用于胃肠道平滑肌细胞，增加环鸟苷酸的含量，使游离Ca2+浓度下降，从而松弛胃肠道平滑肌。改变幽门的运动节律、抑制胃肠道平滑肌收缩也可能是NO致使胃肠运动减慢的机制。可以通过评估一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性来记录NO的产生水平。有研究显示枳实能够改善化疗大鼠胃肠功能的可能机理之一是减少小鼠NOS的表达，进而减少NO的释放［15］。

1.3 对Cajal间质细胞的影响 Cajal间质细胞（interstitial cellsof caja， ICC）是一种广泛存在于胃肠神经系统具有独立功能的特殊细胞，是胃肠活动的起搏细胞，在胃肠活动中有着至关重要的作用，如调节胃肠活动发生时间、频率以及胃肠道慢波电位产生和传播等［16］。因此，ICCs的位置、数量及形态结构的变化等异常均会导致胃肠动力障碍。有研究表明c-kit基因与其天然配体干细胞生长因子（stem cell factor，SCF）结合后，组成SCF/c-kit信号转导通路，在调控ICCs的生长发育、增殖分化以及结构的稳定有着重要作用［17］。

有研究显示，枳实通过提高FD大鼠c-kit和SCF的表达水平，启动SCF/c-kit信号通路，进而增加ICCs的数量且改善其超微结构，从而改善FD大鼠胃肠活动［18］。长期高剂量服用枳壳生品能够显著降低正常大鼠胃肠道c-kit和SCF的表达水平，导致ICCs的数量和功能改变，致使正常大鼠肠燥便秘；麸炒和蜜麸炒两种炮制方法均能减弱枳壳生品产生的抑制性，且蜜麸炒的降燥能力强于麸炒，即蜜麸炒和麸炒枳壳均能改善结肠慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）［19］。仇莎［20］发现枳实改善胃肠Cajal间质细胞的结构与功能可能是其调节脑梗塞急性期大鼠的胃肠功能的主要机制之一。

1.4 对胃肠道平滑肌的影响

1.4.1 对胃肠电活动的影响胃肠慢波电位是消化道所特有的电变化，其不直接引发平滑肌的收缩，但能引起动作电位，故称其为胃肠道平滑肌的起步电位。有研究表明枳实可以增加小肠平滑肌中Ca2+的浓度，诱发移行性综合肌电（migrating myoelectric complex，MMC）Ⅱ相提前出现，使其时程相对延长，周期和Ⅰ相时程相对缩短，最终增强小肠平滑肌的收缩［21］。枳实能增强肠平滑肌的阶段性收缩和张力，缩短I期和整个周期的持续时间，并延长Ⅱ期的持续时间，且阿托品抑制枳实的增强作用，从而延长了Ⅱ期和整个周期的持续时间，在阶段Ⅱ、阶段Ⅲ和总体周期中，减少每个群集的峰值数量和每分钟的峰值数量，并缩短第四阶段，说明枳实对小肠电活动的增强作用可能与毒蕈碱受体有关［22］。枳实能使大鼠胃肠MMC周期内的锋电位数增多，相对延长MMC的时程，从而使大鼠胃肠道平滑肌的收缩强度增强和收缩持续时间延长，达到改善胃肠动力的效果［8,23］。

1.4.2 对胃排空和肠推进的影响胃排空率和肠推进率是测定药物对胃肠动力影响的两个指标。有研究显示，枳壳水煎剂增加小鼠肠推进率的效果非常明显,但对兔离体肠平滑肌则多呈抑制作用，且其炮制品的抑制作用更强［24］。枳实挥发油对大鼠离体小肠平滑肌和小鼠肠道推进作用均呈现抑制作用［25］。枳壳水煎剂及辛弗林能够增加正常小鼠肠推进率，但是不影响胃排空功能［26］。滕建业［4］通过半固体糊胃排空法和肠推进法证明枳实挥发油柠檬烯和黄酮类柚皮苷均能显著的增加正常小鼠的胃排空率和小肠推进率，且挥发油强于黄酮类的作用。Huang W等［27］通过体外实验表明，水合橙皮内酯对离体大鼠空肠振幅有明显的剂量依赖性刺激作用；通过体内实验表明，当急性灌胃时，水合橙皮内酯和枳实以剂量依赖的方式促进肠转运和胃排空。Zhang Y等［28］研究了枳壳对肠转运、胃排空及体外空肠收缩活性的影响，发现枳壳可以使大鼠肠转运率增大、胃排空加速、空肠的收缩幅度增加，而且大鼠空肠收缩平均波幅明显高于离体空肠收缩平均波幅。易徐航等［29］研究发现枳实水煎液能够使正常小鼠的小肠推进率增大，且与剂量呈正相关；柚皮苷和新橙皮苷配伍方能显著增加正常小鼠的肠推进率。枳实黄酮类化合物通过提高小肠推进速率促进胃肠运动，说明黄酮类化合物是治疗胃肠道疾病的有效成分［30］。挥发油及生物碱两者均可以使得正常小鼠的小肠推进率增加和胃排空率减少；枳实水煎液、挥发油以及生物碱三者均能显著增加阿托品所致胃肠道功能紊乱小鼠的胃排空率和小肠推进率［31］。

2 枳壳、枳实的其他胃肠道作用

幽门螺旋杆菌是一种革兰氏阴性菌，其感染易致慢性胃炎、消化道溃疡及胃癌等。有研究显示，枳实能够显著的杀灭胃幽门螺旋杆菌，且随着浓度的增大，杀菌作用越强［32］。

枳实马尔敏和川陈皮素在10～50 mg/kg剂量范围内均有剂量依赖性的抑制乙醇诱导的胃出血性损伤的发生，其机理可能是维持了黏膜屏障的完整性和抑制了胃肠的活动［33］。枳实新橙皮苷可以显著的抑制乙醇诱导的胃黏膜损伤，并使黏液含量增加，且可显著降低幽门结扎大鼠胃分泌量和胃酸排出量，提高ph值，故新橙皮苷可能对胃炎有治疗或保护作用［34］。唐明等［35］研究发现枳实能够减轻脑梗死急性期大鼠胃黏膜的损伤，且对其他损害胃组织的因素可能也有影响。有研究表明，枳实中橙皮苷等能够通过增加环氧合酶-2的表达和胃DNA的断裂来改善由消炎痛导致的大鼠胃溃疡症状［36］。枳实挥发油β-月桂烯组分作为胃和十二指肠溃疡抑制剂，可能与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GR）和总谷胱甘肽在胃组织的活性改变有关，且胃黏膜防御因子水平的升高也增强了β-月桂烯的抗溃疡活性［37］。

3 小结

枳实和枳壳均为理气中药，具有悠久的用药历史，药理作用也较为广泛，在抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、心血管疾病、免疫调节、胃肠道等多方面均有药效，尤其在胃肠道方面的作用研究有了一定的进展。

通过文献整理发现，不同采收期枳实对正常小鼠胃肠道的促进作用有差异［38］；单成分与多成分的不同对胃肠道的影响也不同，两者配伍效果大于单成分用药［4］；不同的炮制方式对胃肠道的作用也是不同［14］。枳实和枳壳对胃肠道平滑肌既有兴奋作用，也有抑制作用，主要体现在动物胃肠道平滑肌在体和离体的区别［25］，造成此现象的原因可能有药物浓度、动物种属差异以及胃肠道存在的环境不同有关。

目前枳实和枳壳很多药理作用及复方协同增效的机制研究尚浅，最佳采收期和最好炮制方法的确定也需要进行更深层次的研究，这对中药枳实和枳壳的发展和临床应用具有重要的意义。