尼达尼布在特发性肺纤维化中的应用及不良事件的管理

韦 鹏，周 磊，黎 雨，李殷康，杨彩珍，柳广南

(1.广西医科大学第八附属医院暨贵港市人民医院呼吸与危重症科，广西 贵港 537100；2.湖南省胸科医院，湖南 长沙 410013；3.广西医科大学第二附属医院呼吸与危重症科，广西 南宁 530007)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明的慢性、进行性和不可逆的肺间质炎性反应性疾病。作为特发性间质性肺炎中最常见、最严重的类型，其特征是正常的肺泡组织遭到破坏，被增殖的细胞外基质所取代，使得肺通气减少、气体交换受阻，肺功能不可逆下降。该病严重威胁患者健康，最终可导致呼吸衰竭甚至死亡[1]。近年来，IPF的发病率持续上升，在欧洲及北美，年发病率约为2.8～18 /10万[2-3]。亚洲及南美洲的发病率较低，估计年发病率约为0.5～4.2 /10万。IPF患者以男性居多，64.7%的患者有吸烟史，50岁以下患病者较为罕见，诊断时的平均年龄约为65岁[4-6]。其病程变化多端，且不可预测，一经诊断后的中位生存期为2～4年[7]。肺移植是唯一能提高IPF患者预期寿命的干预措施，但在肺移植过程中存在疾病特异性挑战，且由于捐赠来源太少，手术费用高，故这种干预并不适用于该群体的大部分患者，只有极少数患者能选择该治疗手段[8]，目前更多患者采用内科药物治疗。

纤维化中涉及最重要的机制是肌成纤维细胞的活化，使得细胞外基质成分过度、持续产生，导致纤维组织形成[9]。尼达尼布(Nintedanib)是一种强效的多重酪氨酸激酶受体抑制剂，抑制涉及纤维化发病机制的多种信号传导受体，包括血小板衍生生长因子受体(PDFGR-α,β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR-1,2,3)和血管内皮生长因子受体(VEGFR-1,2,3)在内的酪氨酸激酶受体以及非酪氨酸激酶的Src家族(Src，Lyn和Lck)[10-11]。尼达尼布在肺组织中发挥强大的抗纤维化作用。2014年11月，尼达尼布在美国通过了食品和药物管理局(FDA)的审批，率先用于治疗IPF[12]。正是因其具备优秀的抗纤维化特性及安全性，尼达尼布在众多药物中脱颖而出，成为指南推荐选用药物之一[13]，陆续在多个国家批准用于治疗IPF。大量研究证实了尼达尼布在IPF中的疗效，但研究人员发现其在治疗过程中亦存在不良事件(adverse events，AE)。本文就尼达尼布在IPF的应用以及AE的管理进行综述。

1 尼达尼布在特发性肺纤维化中的应用

有研究表明，尼达尼布能抑制VEGF和FGF在IPF患者原代人肺成纤维细胞中的促纤维化作用，并减少了转化生长因子-β(TGF-β)所诱导的胶原沉积[14]。通过抑制PDGF-BB诱导的 PDGF受体的磷酸化，尼达尼布能抑制近70%成纤维细胞增殖，除此之外还抑制了人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，干预的早晚及时间的长短与治疗肺组织纤维化的作用效能具有一定的关系[15]。尼达尼布还通过抑制促进肺内血管生成的三种细胞(包括内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞)的增殖而发挥抗血管生成作用，进而减少纤维组织形成[16]。此外，亦有研究表明尼达尼布可通过抑制Src途径来减轻博来霉素所诱导的小鼠上皮-间质转化[17]。

2011年发表在新英格兰杂志上的TOMORROW研究是尼达尼布治疗IPF患者的疗效的第一个探索性试验，这是一项为期52周、多国参与的双盲随机对照的Ⅱ期临床试验[18]。该研究的主要终点是用力肺活量(forced vital capacity，FVC)的年下降率，次要终点是IPF急性加重时间和通过圣乔治呼吸问卷(SGRQ问卷)评估的生化质量变化。这项临床试验共招募了428例患者，他们被随机编入对照组及不同剂量的口服尼达尼布组。研究人员发现，使用任何剂量尼达尼布的患者，急性加重的次数和时间均低于对照组。其中，口服150 mg，2次/d的尼达尼布的IPF患者FVC下降速度较对照组明显减缓，急性恶化的发生率显著降低，生活质量的改善也较对照组作用明显[18]。不久之后，为了进一步证实尼达尼布治疗IPF的效果，研究人员进行了INPULSIS试验，这其中包括了两项为期52周的重复、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2)[10]。这2项Ⅲ期试验共纳入了24个国家的1 066例IPF患者，这些患者以3∶2的比例被随机编入尼达尼布组(口服150 mg，2次/d)和对照组。结果与TOMORROW试验一致，尼达尼布显著降低了患者FVC的年下降率，改善了患者的生活质量。INPULSIS-1试验中，尼达尼布组患者的FVC年下降114.7 ml，对照组为239.9 ml，差异有统计学意义(P<0.001)。而INPULSIS-2试验中，尼达尼布组患者的FVC年下降113.6 ml，对照组为207.3 ml，差异有统计学意义(P<0.001)。INPULSIS-1的尼达尼布组治疗52 周后IPF患者FVC下降小于预期值 5%或10%的比例明显多于对照组；INPULSIS-2的尼达尼布组52周后IPF患者FVC下降小于预期值5%的比例同样明显多于对照组[10]。不久后，研究人员进一步证明尼达尼布的有效性与年龄、性别、种族无关[19-20]，值得一提的是，尼达尼布在亚洲黄种人人群中同样有效。在INPULSIS试验完成后，尼达尼布在美国、欧洲和日本被批准用于IPF的治疗[13]。

关于nintedanib长期疗效的描述性数据来自INPULSIS-ON试验，这是一项开放性的延伸试验，完成INPULSIS试验的患者可以继续使用尼达尼布治疗[21]。共有734例患者(在完成INPULSIS试验的807例患者中，占比91%)接受了INPULSIS-ON治疗(430例持续使用尼达尼布，304例患者开始使用尼达尼布)。2016年10月进行的中期数据分析表明，尼达尼布在减缓呼吸功能下降方面的效果持续超过144周[21]。在INPULSIS-ON中开始使用尼达尼布治疗的患者的平均总暴露时间为28.8个月。这些患者在144周期间的年FVC下降率与INPULSIS试验中的数据相似。在INPULSIS和INPULSIS-ON中接受nintedanib治疗的患者的平均总暴露时间为40.7个月，最大暴露时间为63.1个月。总之，该项研究数据表明，尼达尼布可有效减少FVC的下降至少3年，并可改善IPF终末期患者的生活质量[21]。德国的一项现实世界中的研究也证实了尼达尼布在临床应用中的疗效，该项研究提示尼达尼布可减缓大多数IPF患者的疾病进展。在使用尼达尼布治疗6个月后，63%的患者的FVC下降幅度小于基线的5%[22]。英国的一项研究共招募了来自三个肺病治疗中心的187例IPF患者，研究结果显示，使用了尼达尼布(观察时间为半年和一年)后患者的FVC下降率较使用前明显降低，绝大多数的患者肺功能趋于稳定[23]。目前的观点认为，无论在IPF的任何阶段，尼达尼布都被证实是有效的，这也就强调了迅速诊断IPF的重要性，使患者能够尽快接受尼达尼布治疗，并尽可能获得长期的有益效果[24]。

2 尼达尼布治疗特发性肺纤维化时不良事件的管理

研究人员除了关心尼达尼布应用于IPF的疗效外，同样关注该药物的安全性问题，尤其是出现AE时的管理。已有研究证实尼达尼布在治疗过程中存在不同程度的AE。AE的强度评定为：轻度(容易耐受)、中度(较多的不适，导致干扰正常活动)和重度(自理能力丧失、无法工作或进行常规活动)。

2.1胃肠道反应：不久前，有学者对六项有关尼达尼布的临床试验进行了汇总。这六项临床研究包括了TOMORROW试验和它的开放扩展研究(Ⅱ期试验)、两项INPULSIS试验以及它们的开放扩展研究(Ⅲ期试验)以及一项探索性安慰剂Ⅲb期试验。总共有1 126例患者接受150 mg，2次/d尼达尼布口服治疗(随访平均28个月和最长93个月)，565例患者接受安慰剂治疗[25]。

研究发现，胃肠道反应是使用尼达尼布治疗最常见的AE，其中又以腹泻的发生率最高。在合并组中每100例患者平均每年发生76.5次腹泻的事件[25]。在TOMORROW试验中，55.3%口服150 mg，2次/d尼达尼布的患者出现腹泻[18]。而在INPULSIS试验中，62.4%使用尼达尼布的患者至少有一次腹泻的AE，其中只有55%腹泻患者接受抗腹泻药物[10]。大多数腹泻AE的强度较轻，无需减少剂量或中断治疗即可解决，只有不到5%的患者因腹泻而永久停用了尼达尼布。INPULSIS试验中其他常见的胃肠道AE还包括：恶心(24.5%)，呕吐(11.6%)等[26]，且几乎所有恶心和呕吐AE的强度都是轻度或中度的。在真实世界中，使用尼达尼布的临床经验和数据有限，这些患者的年龄较大，合并症多并且可能不符合纳入临床试验所要求的严格标准。英国的一项回顾性研究结果显示，最常见的AE是腹泻，50%的患者至少有一次腹泻发作，其次是恶心(36%)，食欲减退(24%)和胃食管反流(18%)[23]。腹泻是尼达尼布剂量永久减少，也是患者过早停药的最常见原因[24]。众所周知，腹泻是酪氨酸激酶抑制剂的不良反应，但确切机制尚不清楚[27]。部分学者发现VEGF和VEGFR在内分泌腺，胃和肠中呈高度表达，酪氨酸激酶抑制剂可能导致胃肠黏膜的形态变化[27-28]。建议患者服用尼达尼布出现腹泻时，确保充分补水，并立即服用止泻药(如洛哌丁胺)[29-30]。还可考虑降低尼达尼布的剂量(如将尼达尼布的剂量改为100 mg，2次/d或150 mg，1次/d)，调整剂量同样能减少恶心和呕吐AE的发生[29]，合并恶心、呕吐的患者也同时建议使用质子泵抑制剂，H2组胺受体拮抗剂和止吐药。如经上述处理仍有反复腹泻，应停止使用尼达尼布。

2.2肝酶改变：肝酶改变，尤其是谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和胆红素升高，也是使用尼达尼布过程中可能出现的常见不良事件。ALT、AST或胆红素>正常上限(ULN)1.5 倍的患者不能入组TOMORROW和INPULSIS试验[10,26]。六项临床研究汇总的尼达尼布合并组中，每100例患者平均每年发生12.1次肝酶升高的事件[25]。INPULSIS试验中，14%接受尼达尼布治疗的患者出现肝酶升高，而安慰剂组患者为3%[10]。与安慰剂组相比，尼达尼布组患者ALT或AST升高超过ULN的比例较高，其中5%的患者肝酶升高超过3倍ULN，而安慰剂组的比例是0.7%。有趣的是，尽管肝酶升高的发生率不低，但在尼达尼布剂量减少、暂停或终止治疗后，绝大多数患者肝酶升高的情况是可逆的。INPULSIS试验尼达尼布组中，没有一例肝酶升高的患者出现肝功能衰竭，也没有相关肝脏疾病导致患者死亡的报道。目前，使用尼布治疗后肝酶或胆红素升高的机制尚不清楚。在相关管理上，所有患者应在使用尼布前进行肝功能检查(包括ALT、AST和胆红素)。前三个月每个月检查一次，此后每三个月检查一次[30]。此外，对于中度至重度肝功能损害(Child-Pugh B和C)的患者，不应使用尼达尼布，对于轻度肝功能损害(Child-Pugh A)的患者，应使用100 mg，2次/d的剂量。剂量降低后肝酶仍高时，应考虑暂时或永久性停药。

2.3心血管不良事件：INPULSIS试验中，尼达尼布组和安慰剂组的心血管AE的发生率相似(尼达尼布组为10%，安慰剂组为10.6%)，但尼达尼布组心肌梗死的发生率略高(2.7%对 1.2%)，其他缺血性心脏疾病AE发生率略低(1.7%对3.1%)[27]。每100个使用尼达尼布患者平均每年发生1.68次心肌梗死的AE，安慰剂组为0.48次。真实世界不良反应的发生率和临床试验结果基本一致。美国的一项大型药物上市研究，收集了上市一年后，6 758例患者使用尼达尼布治疗的相关数据，在4 062例特殊AE中，只有27例为主要心脏AE，8例为心肌梗死[31]。对于已知心血管疾病高风险患者(如冠心病患者)，应谨慎使用尼达尼布。

2.4出血：与其他血管内皮生长因子受体抑制剂一样，尼达尼布可能会使出血的风险增加[32]。最常见的出血AE是鼻出血和咯血。INPULSIS试验中，每100个使用尼达尼布患者平均每年发生10.2次出血事件。10.3%服用尼达尼布的患者出现出血AE，服用安慰剂的患者有7.8%；但严重出血事件发生率相似，为1.3%和1.4%[26]。在美国的尼达尼布上市一年的监测数据中，有322例致命性的AE，其中只有2例为严重的出血事件[31]。同时，出血事件的风险并不会随着治疗时间的延长而增加。然而，必须注意的是，具有已知出血风险的患者，包括那些使用全剂量抗凝剂或高剂量抗血小板治疗的患者，被临床试验排除之外。所以，对于有潜在出血风险或在服用抗凝剂、抗血小板药物的患者，应谨慎使用，只有在预期的益处超过潜在风险时，才建议将尼达尼布用于已知出血风险的患者[29]。

3 结论

IPF是一种病因不明的慢性、进行性和不可逆的肺部纤维化疾病，可导致患者呼吸衰竭甚至死亡。近年来，该病发病率和病死率有上升趋势，临床上治疗手段有限且疗效欠佳。尼达尼布是一种强效的酪氨酸激酶受体抑制剂，能抑制涉及纤维化发病机制的多种信号传导受体。作为新型的抗纤维化药物，尼达尼布能有效减缓IPF患者的肺功能下降，并能改善患者的生活质量。与此同时，尼达尼布治疗过程中AE的管理一样值得人们重视。