不同血糖监测方法在妊娠合并糖尿病中的应用进展*

陈 佳，李映桃，吴伟珍，温景锋，梁黎璇，陈娟娟，王 艳，曾丽珠

(广州医科大学附属第三医院产科，广东省产科重大疾病重点实验室，广州 510150)

妊娠合并糖尿病(diabetes in pregnancy,DIP)包括孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus，PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM),是妊娠期最常见的合并症之一。DIP的全球发生率为16.9%，超过90%的DIP发生在低收入和中等收入国家[1]。DIP妇女血糖控制不良容易导致自然流产、胎儿畸形、子痫前期、死胎、巨大儿、新生儿低血糖等严重并发症。按目标血糖为准绳，灵活运用饮食、运动、药物调控血糖使胎母体重达标，可有效地降低不良妊娠结局。血糖监测是糖尿病(diabetes mellitus，DM)管理中最重要的部分，血糖监测有多种方法，本文就不同血糖监测方法在DIP妇女围生期的应用进展进行综述。

1 血糖监测的方法及分类

按监测地点分：医院内血糖监测和家庭内自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose,SMBG)；按监测指标分：点值血糖监测、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin Alc,HbA1c)监测、糖化血清蛋白监测(glycated albumin,GA)和持续的动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)等。2015年中华医学会糖尿病学分会发布的《中国血糖监测临床应用指南(2015年版)》[2]提出,临床上常用血糖监测方法包括SMBG、HbA1c、GA和CGM。

2 临床上常用的血糖监测方法SMBG、HbA1c、GA和CGM在DIP妇女中的应用

与非孕妇不同的是，妊娠期糖代谢的主要生理特点为：在妊娠早中期，随孕周增加，胎儿对营养物质需求量增加，孕妇血浆葡萄糖水平随妊娠进展而降低，空腹血糖约降低10%。而到妊娠中晚期，孕妇体内拮抗胰岛素样物质明显增加，为维持正常糖代谢水平，胰岛素需求量则需相应调整并增加[3]。所以，对DIP妇女，尤其是使用胰岛素者，不同时段选择恰当的监测血糖方法，可以动态了解母体血糖变化情况，及时调整胰岛素方案，减少胎母并发症的发生。

2.1 SMBG SMBG是用微量血糖仪测定指尖血血糖(毛细血管血糖)，是临床上最基本的监测血糖的方式，是DM综合治疗和自我管理的基石，可提供实时血糖信息，有助于及时干预以维持正常血糖水平。SMBG的优势：操作简单易学，可帮助医生及时掌握病情变化，随时调整并为患者制定个体化生活方式和药物干预方案；反映实时血糖水平，发现高血糖，防控低血糖；评估生活事件和降糖药对血糖的影响程度；激励患者参与疾病管理，提高依从性。美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)、美国妇产科协会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和中国的指南均建议DIP孕产妇常规行SMBG[2]。

Hawkins等[4]对GDM进行了SMBG监测次数对妊娠结局的影响研究发现：315例每日监测血糖4次，675例每周监测血糖1次，前者孕妇每周体重增长、分娩巨大儿、大于胎龄儿的发生率明显低,故认为孕期行SMBG监测次数适当增加有助于减少孕期不良并发症的发生。Cosson等[5]研究SMBG的依从性与妊娠结局的关系,发现SMBG依从性差的妇女发生先兆子痫的风险更高，且对于餐后SMBG监测不足的孕妇，即使孕期频繁调整胰岛素剂量，在分娩时检测的HbA1c仍较高并达标率低。

2020年美国ADA推荐，DIP妇女最佳的SMBG血糖控制目标值在PGDM与GDM均相同，具体为空腹<95mg/dL(5.3mmol/L)，餐后1h<140mg/dL(7.8mmol/L)或餐后2h<120mg/dL(6.7mmol/L)。但对于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)妇女来说，不出现低血糖的情况下很难达到以上标准，因此，对于达到以上标准值时常出现低血糖，尤其是有反复低血糖发作病史和对低血糖无意识的T1DM妇女，建议设定个性化的、适当放宽的血糖目标值，并根据临床经验进行个性化的“安全的”治疗，严防低血糖的发生[6]。

血糖监测的时间点和频率，国内外指南均建议根据DIP妇女的孕周、血糖控制达标率、胰岛素使用情况和低血糖发生率等来设定，理论上可自由选择一天中的任意时间点。具体如下：(1)血糖监测时间点。GDM A1级妇女监测空腹和餐后血糖；对于使用胰岛素注射治疗的DIP妇女，建议监测餐前血糖，以便适当调整餐前速效胰岛素的剂量；ADA[7]对于多次注射胰岛素或胰岛素泵治疗的DM患者,建议在正餐、加餐前、睡前、运动前和怀疑低血糖时都要进行SMBG，SMBG的时间点包括空腹血糖、餐前、餐后2h血糖、睡前血糖、夜间血糖，但未强调每天具体的监测次数。(2)血糖监测频率。ADA[7]建议：用胰岛素治疗的DIP妇女，HbA1c未达标或治疗开始时，SMBG>5次/d；若已达标,则SMBG 2～4次/d。中国《妊娠合并糖尿病诊治指南》[8]建议：GDM A1级：每周至少监测1次全天血糖(末梢空腹血糖及三餐后2h血糖共4次);GDM A2级：每周至少监测1次全天大轮廓血糖(三餐前30min、三餐后2h和夜间血糖共7次)。

ADA[7]还建议，T1DM妇女在运动前和运动中至少每30min监测1次，并在运动结束后监测1次，运动低血糖的标准为<72mg/dL(4.0mmol/L)，且在出现低血糖症状(出汗、饥饿、心慌、颤抖、面色苍白、反应迟钝等)，随时应进行SMBG并及时进食纠正低血糖。

SMBG也存在某些局限性：(1)不能提供每日血糖分布图的完整信息，完全依赖患者的依从性。(2)针刺采血可能引起患者不适感，若操作不规范可能影响结果的准确性，且受血糖仪检测技术和采血部位的影响，不同品牌血糖仪采血及同一品牌不同采血部位的检测结果差异大。(3)在休克、重度低血压、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、重度脱水及严重水肿等情况下，不建议使用SMBG。

2.2 HbA1c HbA1c是血红蛋白与糖类(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1,6-二磷酸果糖)经非酶促结合而成的，其合成过程缓慢且不可逆，伴随红细胞的生命周期。血红蛋白的半衰期为120d，故HbA1c反映既往2～3个月血糖平均水平的指标。自Rahbar[9]发现HbA1c与DM的关系至今,HbA1c已成为国际通用的评价DM患者长期血糖控制水平的“金标准”。2010～2011年,ADA和WHO相继将HbA1c纳入DIP诊断标准,并以HbA1c≥6.5%作为诊断切点[10-11]。近年来,国内学者开展的相应调查研究结果表明,中国成人糖尿病HbA1c诊断的最佳切点为6.2%～6.4%[12-14]。

临床监测HbA1c的方法有多种，包括色谱法、电泳法、免疫法、化学法等，其中高效液相离子层析法被公认为金标法。HbA1c检测操作简单,不受患者进食、短期生活方式改变的影响,但会受红细胞寿命、妊娠、种族差异等影响。它可提供信息评价因长期高血糖对毛细血管的血液循环以及组织细胞氧供给的直接影响，以及其造成组织损伤的风险程度。

研究发现，在妊娠早期HbA1c<6%～6.5%胎儿不良结局的发生率最低，妊娠中晚期HbA1c<6%大于胎龄儿、早产和子痫前期的风险最低。ADA指南指出，HbA1c应作为妊娠期血糖控制的第2项指标，建议对GDM妇女，HbA1c控制在<5.5%；DM孕妇如果无低血糖风险，HbA1c控制在<6%，如有低血糖倾向，HbA1c控制水平可放宽至<7%；鉴于妊娠期间红细胞动力学的改变及血糖参数的生理变化，建议HbA1c监测比非孕期监测更频繁(1次/月)[15]。目前国内外检测HbA1c方法未统一，大大影响了其在DIP妇女的临床应用和评价。

HbA1c在DIP妇女的临床应用的局限性。妊娠期红细胞的生理性更新增加，HbA1c呈现“生理性”下降。Hashimoto等[16]研究表明，HbA1c在妊娠晚期水平升高与缺铁有关，妊娠期铁蛋白与HbA1c水平呈负相关，故孕期铁代谢的特点可能导致HbA1c对血糖水平的高估；其次，研究发现，高脂血症会影响HbA1c的结果，使其偏高，而妊娠期处于生理性高脂状态，也有可能使HbA1c水平升高，导致对孕期血糖水平的高估[17]；另外，还有研究[18]显示，维生素C会抑制糖基化，使HbA1c水平下降，且孕期保健指南中常规建议补充的复合维生素中，维生素C是最常见的成分，这也可能导致对孕期血糖水平的低估。

因HbA1c代表葡萄糖的总体水平，无法通过它来了解空腹、餐前、餐后及夜间点血糖情况，所以也无法以此来进行指导性的饮食、运动及药物治疗，更无法以此及时发现低血糖，需与自我血糖监测的结果结合起来，才能完整地反映DIP妇女的血糖控制情况，预测并评估母胎的妊娠预后。

2.3 GA GA能反映DM患者检测2～3周内的平均血糖水平,是评价DM患者短期血糖控制情况的良好指标,不受饮食、药物、贫血或蛋白量变化等因素的影响[2]。作为一种新的血糖检测方法,目前国内外还未形成统一的参考值。各国指南均未将其列入DIP妇女的常规血糖监测的指引中。

近年国内外亦开展了GA正常参考值的研究。2009年上海市糖尿病研究所采用全国10个中心的临床协作研究,最终入选了380例20～69岁正常人群并初步建立中国人GA正常参考值为10.8%～17.1%。同期北京地区的研究显示，GA正常参考值为11.9%～16.9%[2]。2014年王凤环等[19]通过对908例健康孕妇进行分析，得出GA范围为9.40%～14.7%，且孕12～16周、24～28周、36～38周的GA参考值范围分别为10.53%～15.30%、10.00%～13.98%、9.03%～13.50%。2015年郝宝珺等[20]提出，妊娠中期GA的正常参考值范围为11.1%～15.3%。2012年Hiramatsu等[21]对日本9个中心糖代谢正常的574例孕妇测量GA水平,提出GA参考值范围为11.5%～15.7%,GA值在孕晚期明显下降，且在妊娠早、中、晚期GA参考范围分别为(14.4±2.2)%、(13.7±1.9)%、(13.0±2.0)%。

GA在DIP妇女的应用研究中发现，其与新生儿体重相关。Li等[22]研究表明，妊娠24～28周，GA浓度超过13.0%时，新生儿出生体重大于3500g及分娩巨大儿的风险增加。妊娠36～38周，GA浓度超过12.0%时，新生儿出生体重大于3500g以及分娩巨大儿的风险增加。Sugawara等[23]研究表明，GA与新生儿低血糖、低血钙、红细胞增多症等并发症呈显著正相关。但因果糖胺不受每次进食的影响，也不能用于直接指导每日胰岛素及口服降糖药的用量。

2.4 CGM CGM是通过植入皮下的葡萄糖感应器连续监测组织间液葡萄糖水平,监测到每10s的血糖变化，每5min将获得的平均值转换成血糖值储存起来，每天有288个血糖值，可连续监测3～6天，最长可监测14天，对比传统血糖监测每天只测2～7个血糖值，是全新的技术突破。1999年其通过了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，在临床应用已有20余年。CGM犹如血糖的“Holter”监测仪,能发现血糖波动变化的趋势、幅度、频率、时间以及原因等,可指导调整并优化治疗方案，为精确调整胰岛素治疗提供有力依据。

研究指出[24]，T1DM妇女使用CGM可减少巨大胎儿的发生、降低新生儿低血糖、减少NICU的住院时间和总体住院时间。一项针对T1DM孕妇使用CGM评估血糖变化情况的观察性队列研究[22]显示，平均血糖水平和达到血糖控制目标的时间与大于胎龄儿的发生都存在关联，考虑到孕期HbA1c的变化情况，使用CGM报告的平均血糖值较HbA1c值更加有助于孕期血糖的控制，证明了CGM在T1DM孕妇中的应用价值。GDM妇女应用CGM可使胰岛素使用频率增加，血糖控制更好，孕期体重增重减少[25]。刘晓霞等[26]研究结果显示，餐后血糖峰值浓度下降至(7.52±1.22)mmol/L，而谷值血糖浓度也下降至(6.31±2.41)mmol/L，表明CGSM系统能有效协助控制GDM患者的血糖，避免血糖的过度上升。

McLachlan等[27]结果表明，CGM能额外提供患者SMBG中缺失的62%的血糖信息,大多数患者认为CGM易于使用(44/48，92%)，对自我血糖控制有益(43/48，90%)。Yu等[28]招募了340例GDM妇女，随机分配190例使用SMBG，150例使用CGM，与SMBG相比，CGM使用者先兆子痫[5/150(3.3%) vs 19/190(10%)，P=0.019]、首次剖宫产[51/150(34.0%) vs 88/190(46.3%)，P=0.028]和早产[7/150(4.7%) vs 22/190(11.6%)，P=0.024]的发病率更低。

CGM最大的优势不但解决了患者指尖血糖监测针刺的痛苦，还能侦察到传统血糖监测方法易忽略的血糖信息,尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖。Lapolla等[29]指出,妊娠期间反复出现高血糖及低血糖的症状均可严重影响母体及胎儿的健康，增加不良妊娠结局的风险。低血糖为最严重的不良反应，尤其要警惕难以觉察的夜间无症状低血糖的发生，若严重的低血糖不能及时纠正，不仅会诱发母体心脑血管意外及永久性脑损伤，甚至可导致胎死宫内。CGM其他优势还包括:(1)可发现如食物种类、运动类型、药物品种、精神因素、生活方式等与血糖变化有关的因素；(2)了解传统血糖监测方法难以发现的餐后高血糖、夜间低血糖、黎明现象、苏木杰现象等；(3)帮助制订个体化的治疗方案；(4)提高治疗依从性；(5)提供一种用于糖尿病教育的可视化手段。

CGM的弊端：植入皮肤时易造成疼痛及不适，穿戴CGM也可能引起瘙痒、刺激、过敏反应和疤痕；CGM监测组织间液葡萄糖水平，在血管和组织间液葡萄糖水平达到平衡之前，需5～20min的时间。因此，在血糖快速波动期间，可能出现“延迟效应”。

综上所述，不同血糖监测方法各有利弊，均有不同的、彼此不可替代的临床应用价值。SMBG数据可显著影响医生决策，且大多数医生认为SMBG数据对治疗决定的影响作用与HbA1c水平相当或更大。鉴于CGM检测可对患者的血糖值进行持续的动态监测且可对患者的血糖值进行储存，侦察到传统血糖监测方法易忽略的血糖信息,如隐匿性高血糖和夜间低血糖,还可对患者的运动、饮食等情况进行同步的记录，进而对患者的血糖水平进行综合性分析，似乎具有更好的血糖控制和DIP母婴安全结果。但CGM指标不能代替SMBG实现最佳的餐前和餐后血糖目标，CGM也更为昂贵。2020年美国ADA[15]指南建议,除了在餐前和餐后SMBG外，CGM有助于达到DIP和孕期的HbA1c控制目标，还能降低T1DM孕妇巨大儿和新生儿低血糖的发生风险，但CGM指标不能代替SMBG以实现最佳的餐前和餐后血糖目标。如何在中国不同地域因地制宜地对DIP孕妇进行规范的围生期血糖监测，实现良好的母儿预后，仍需进一步探究。