中期肝癌TACE之争论与研究现状

陈晓明， 程永德

众所周知，TACE是中期肝细胞肝癌的标准治疗［1-3］。但是，近2年来，TACE似乎受到了来自系统治疗和经导管肝动脉灌注化疗（HAIC）的挑战，许多介入放射学专家甚至认为是一种威胁。TACE在中期肝癌治疗中的地位？是挑战还是机遇？在靶向治疗和免疫治疗时代中期肝癌治疗决策中的作用究竟如何定位？本文从循证医学的角度阐述上述问题。

1 系统治疗对TACE的影响

之所以认为系统治疗对TACE带来了挑战，主要是基于2019年日本学者Kudo等［4］发表的一篇概念性验证研究。众所周知，根据肿瘤负荷和肝功能状态不同，中期肝癌可以分为B1、B2、B3、B4等4个亚型。除了B1亚型之外，另外3个亚型肿瘤负荷超出“up-to-seven”标准或者肝功能Child-Pugh评分为B级［5］。而临床研究证实，B2～B4期的肝癌患者TACE并不获益，反复TACE还可以引起肝功能损害［1］。鉴于靶向治疗在晚期肝癌治疗中所取得的显著成效，Kudo等［4］将晚期肝癌一线靶向用药仑伐替尼（lenvatinib）用于治疗B2期肝癌患者（肿瘤负荷超出up-to-seven标准且肝功能Child-Pugh A级），并将其观察结果与标准治疗TACE进行了比较。研究结果证明仑伐替尼组无论是在客观缓解率（ORR）、疾病无进展生存率（PFS）还是总生存率（OS）方面全面优于TACE组。该研究是一项多中心、双臂、回顾性概念验证性研究，从总计642例中期肝癌中筛选出176例B2期患者，其中37例初始治疗为仑伐替尼，139例初始治疗为TACE，按照1∶2倾向评分匹配，最后入选仑伐替尼组30例，TACE组60例，倾向性评分匹配后，两组基线资料统计学无显著差异。根据改良实体瘤评价标准（mRECIST）评估，结果为客观反应率（CR+PR）仑伐替尼组为73.3%，TACE组为33.3%。疾病控制率（DCR）、中位PFS（mPFS）和中位OS（mOS）仑伐替尼组分别为100%，16.0个月和37.9个月；而TACE组对应的数据分别为53.3%，3.0个月和21.3个月。经统计学处理，两组所有指标差异有显著性统计学意义。作者同时还比较了治疗结束时两种治疗方式对肝功能的影响，与仑伐替尼组相比，TACE组的白蛋白胆红素指数（ALBI）评分在每个月都明显恶化，尤其是在治疗的第3个月和治疗结束时（P＜0.01）。

尽管这项研究证明了在B2期患者仑伐替尼作为初始治疗优于标准TACE治疗，但该研究也存在明显不足。首先，该研究是一项回顾性非随机对照研究，其证据级别偏低；其次，样本量过少，研究结果不可避免会产生偏倚。另外，从临床实践来看，该研究显示仑伐替尼组ORR达73.3%，DCR达100%，这与仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗上市前的临床试验数据及上市后真实世界研究的数据相差实在太大，其结果甚至有些令人怀疑。因此，该研究的结果只能为中期肝癌的临床治疗决策提供新的思路和参考依据。2020年Shimose等［6］通过回顾性数据挖掘分析，同样证明仑伐替尼可以延长TACE抵抗中期肝癌患者的PFS。他们总共纳入171例TACE难治性中期HCC患者，根据HCC治疗情况分为3组：仑伐替尼组（n=45）、索拉非尼组（n=53）和TACE组（n=73）。结果显示仑伐替尼组、索拉非尼组和TACE组中 位PFS时间分别为5.8、3.2和2.4个 月（P＜0.001）。因此认为仑伐替尼可以推荐给TACE难治性中期HCC患者，尤其是肝功能ALBI评分1级的中期患者。

对于上述TACE不获益的人群，最近，Shimose等［7］在前期研究的基础上，证明仑伐替尼和经动脉治疗交替使用显著延长中期肝细胞癌患者的总生存期。该研究同样是一项回顾性研究，总共纳入113例中期HCC患者。根据仑伐替尼治疗后是否接受经动脉治疗（包括TACE和HAIC）将患者分为仑伐替尼与经动脉治疗交替组（AT组，41例）和单纯仑伐球替尼组（非AT组，72例）。采用Kaplan-Meier法计算OS，经过倾向评分匹配（PSM）后比较两组OS。结果显示AT组的生存率显著高于非AT组（中位生存时间未达到16.3个月，P=0.01），AT组的1，2年生存率分别为83%和66%，非AT组分别为71%和28%，与OS相关的独立预后因素是AT治疗模式和肝功能ALBI评分1级。其实，去年亚太原发性肝癌专家协会发表的一项中期肝癌共识声明也提到了仑伐替尼与TACE联合应用［1］。在这项声明里他们提出了一个新的概念 “TACE不适合”（TACE-unsuitable），并将其定义为以下3种情况：①不太可能对TACE有反应如融合的多结节型、巨块或浸润型、呈外生长性的单纯结节型、分化不良型、肝内多个弥散性结节或TACE后肉瘤样变；②可能发展为栓塞失败/抵抗，主要为超出up-to-7标准的患者；③TACE后肝功能可能下降为Child-Pugh B或C。对于TACE不适合的患者，共识声明指出以仑伐替尼为代表的系统治疗与TACE序贯联合是一种合理、有效的治疗策略，而过度使用局部区域治疗可能会引起肝功能下降，导致患者失去系统治疗的机会或被排除在临床试验之外。

以上均为回顾性研究。去年Kudo等［8］还发表了一项TACE联合索拉非尼与TACE单用治疗中期肝癌的前瞻性多中心随机对比研究（TACTICS试验）。该研究的主要终点为mPFS和中位mOS，研究者收集了2011年2月至2016年3月的患者，最终纳入156例患者，其中联合组80例，单独TACE租76例。联合组患者在TACE治疗前2～3周口服索拉非尼400 mg，每日1次，随后在按需常规TACE治疗期间每日800 mg，直到无法治疗。研究结果表明，联合组mPFS明显长于TACE单用组（25.2个月比13.5个月；P=0.006）。由于只有73.6%患者在截稿时达到mOS分析时间，所以没有对OS进行分析。不过，研究者在2017年11月首次分析资料时，数据显示联合组1年和2年的总生存率分别为96.2%和82.7%，而TACE单用组则分别为77.2%和64.6%。该研究证明了TACE联合索拉非尼较单用TACE能明显延长PFS，其证据级别较之前的回顾性研究有了提高，但还存在样本量小、病例仅涉及日本一个国家等缺陷，另外OS获益还未得到证实，因此进一步开展全球多中心对比研究是必要的。

总之，中期HCC是一种在肿瘤负荷和肝功能方面异质性很大的疾病，TACE作为单一标准治疗手段是不够的，在分子靶向和免疫治疗时代，是到了中期肝癌转变决策思维和治疗模式的时候了。目前，多个申办方围绕中期肝癌发起的TACE联合靶向或/和免疫治疗与单纯TACE比较的前瞻性多中心随机对照研究正在进行，随着项目的完成和结果的公布，相信更高级别的循证医学证据一定会带来更科学更合理的决策。

2 HAIC对TACE的影响

近年来，经导管HAIC在晚期肝癌治疗当中取得了显著成效［9］。众所周知，在BCLC分期与治疗策略里面，C期患者的标准治疗是系统治疗；然而，既往众多的临床研究表明，在BCLC C期的患者，无论是单纯HAIC还是HAIC联合靶向治疗，其疗效都明显优于标准治疗［10-12］。基于HAIC在C期肝癌当中所取得的显著疗效，人们自然会想到，如果将这一方法用于B期甚至A期不可手术切除的肝癌患者结果又会如何。2017年He等［13］发表了一项针对巨大不可切除肝细胞癌患者HAIC与TACE前瞻性、非随机、Ⅱ期临床对比研究。HAIC采用mFOLFOX方案动脉灌注（奥沙利铂，85 mg/m2动脉内注入；甲酰四氢叶酸，400 mg/m2动脉内注入；氟尿嘧啶，400 mg/m2经动脉团注，随后2 400mg/m2连续动脉注入），每3周进行1次。TACE使用表阿霉素50 mg，洛铂50 mg，丝裂霉素6 mg，碘油和聚乙烯醇颗粒。该研究共纳入79例患者，HAIC组38例，TACE组41例。患者最大肿瘤直径大于7 cm，总病灶直径大于10 cm；无血管侵犯或远处转移；所有患者不适合外科手术切除或任何其他根治性治疗。肿瘤治疗反应按照RECIST标准评价。随访结果显示HAIC组的PR和DCR高于TACE组（52.6%比9.8%，P＜0.001；83.8%比52.5%，P=0.004）。HAIC组和TACE组的中位至疾病进展时间（TTPs）分别为5.9个月和3.6个月（P=0.015）。HAIC组接受切除的患者多于TACE组（10比3，P=0.033）。3、4级不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生的比例HAIC组低于TACE组（3、4级AEs：13比27，P=0.007；SAE：6比15，P=0.044）。TACE组比HAIC组有更多患者因无法忍受的治疗相关不良事件提早终止研究治疗或撤回知情同意书（10比2，P=0.026）。该项研究初步提示，与TACE相比，mFOLFOX方案HAIC有更好的治疗反应和更轻的不良反应。2020年韩国报道了一项HAIC与经导管动脉栓塞术（TAE）头对头比较的小样本回顾性研究［14］。所有入组患者肿瘤最大直径≥8 cm，单发或多发，没有血管侵犯或肝外转移。最终51例纳入研究，其中26例患者接受HAIC治疗，25例接受TACE。HAIC治疗的方法：经皮左侧锁骨下动脉穿刺插管，透视引导下将导管尖端置于肝固有动脉；顺铂（10 mg/m2）和丝裂霉素c（2 mg/m2）溶解在50 mL等渗氯化钠溶液中注入每次20～30 min，持续5 d；5-氟尿嘧啶（5-FU）100 mg/m2溶于250 mL等渗氯化钠溶液，采用输液泵24 h输注，连续5 d。每天给予亚叶酸（15 mg/m2）以提高5-FU在HAIC中的疗效。2个疗程之间的间隔为3～4周。每例患者至少接受了1次治疗。TAE的方法：采用选择性肝动脉插管，只要有可能尽量对肿瘤供血的动脉行超选择性置管，先注入5～15 mL碘油，然后用1 mm×1 mm大小的明胶泡沫小球栓塞。术后2～3个月行肝脏CT扫描，如发现有存活或复发的肿瘤，且患者有适当的肝脏储备，则重复行TAE。该研究没有采用传统的TACE治疗，研究者给出的解释是，根据他们之前的一项随机对照研究［15］以及文献报道的结果来看［16］，TAE与TACE治疗HCC的疗效相似，与TAE相比TACE治疗并没有提供显著的生存获益，所以在这项研究中采用了TAE而不是TACE。HAIC组患者接受（2.5±1.4）（范围：1～6）疗程的HAIC治疗，TAE组患者接受（1.8±1.2）（范围：1～5）TAE治疗。HAIC组和TAE组在基线特征和肿瘤分期上相似。总的1、2年生存率HAIC组为42%和31%，TAE组为28%和24%。与TAE组比较，HAIC组患者的总体生存率水平稍高（P=0.077）。Cox回归多变量分析显示与OS相关的显著因素为HAIC（相对危险度：0.461，95%可信区间：0.218～0.852，P=0.027）和AFP水平（相对风险：1.000，95%可信区间：1.000～1.000，P=0.005）。无患者死于HAIC并发症，3例（12%）死于TACE并发症。研究者认为，对于无法切除的巨大HCC患者，HAIC是一种安全的手术，且比TAE提供更好的生存率。

以上2个研究均为小样本的单中心研究。为了进一步验证HAIC治疗的效果，提供更高级别的循证医学证据，石明团队随后又开展了前瞻性、多中心、开放标签的Ⅲ期随机临床试验，并在2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上做了口头发言，报道了FOLFOX方案HAIC治疗与TACE头对头比较的研究结果。该研究病例入排标准及治疗方法与前面的研究基本相同［13］，总共纳入了315例初始不可切除、肿瘤最大直径≥7 cm、无大血管侵犯或肝外扩散的成年（≥18岁）原发性HCC患者，其中HAIC组159例（奥沙利铂130 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2推注第1天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2持续输注24 h，每3周重复导管插入），TACE组156例（50 mg表柔比星，50 mg洛铂，碘油和聚乙烯醇颗粒）。主要终点为OS，次要终点为使用RECIST标准的ORR（完全缓解+部分缓解），DCR（完全缓解+部分缓解+疾病稳定），PFS和安全性。另外，治疗应答还使用了mRECIST进行评估。研究结果显示，按照RECIST标准评估ORR和DCR，HAIC组显著高于TACE组（45.9%比17.9%，P＜0.001；88.7%比60.9%，P＜0.001）；而 按 照mRECIST标 准 评 估ORR和DCR，HAIC组也显著高于TACE组（48.4%比32.7%，P=0.004；88.7%比65.4%，P＜0.001）。HAIC组 中 位OS、中 位PFS显 著 高 于TACE组（23.1个月比16.1个月，P＜0.001；9.6个月比5.4个月P＜0.001）。在安全性上，总的不良反应发生率HAIC组19%，TACE组30%（P=0.03）；严重不良反应发生率HAIC组显著低于TACE组。这一研究显然大大提高了HAIC与TACE比较研究的证据级别，但该研究仍然存在以下不足：①该研究还不是真正意义上的多中心研究，参与的中心偏少；②TACE的方法没有标准化；③样本量仍然偏少；④该项目由非专业的介入放射学医师主导完成，对介入治疗的质量控制有一定影响。总之，从目前的研究来看，尽管HAIC在中期肝癌也取得了一定效果，但仍然不足以得出HAIC优于TACE的结论，在某些情况下HAIC为中期肝癌提供了一种可选择的治疗方式，进一步开展前瞻性多中心随机对照研究是必要的。最近中国抗癌协会肝癌专业委员会发起了全国的多中心HAIC与TACE头对头比较的临床研究，希望这一项目的完成能够进一步提供更高级别的循证医学证据。

3 TACE未来的研究和发展方向

既然TACE受到系统治疗和HAIC的影响，说明TACE本身具有值得改进的地方［17］。目前围绕中期肝癌TACE方面的争论，既是挑战也是机遇。之所以说是挑战，那是因为中期肝癌异质性之大，单一TACE治疗对一部分中期肝癌患者确实难以获得满意的效果，这个是事实，也是可以理解的。TACE作为标准治疗用于中期肝癌也有40多年的历史了，如果通过改进寻找出更有效的治疗方法能够使患者进一步生存获益，对于TACE而言应该是一个更好的发展机遇。目前中期肝癌TACE方面的2个争论，一个来自肿瘤内科医师发起的系统治疗与TACE的对比研究，一个来自外科医师发起的HAIC与TACE的对比研究。这一现象既说明了众多从事肝癌治疗的临床医师迫切希望改变TACE治疗效果的愿望，同时也反映了我们介入治疗医师研究滞后。未来围绕TACE的临床对比研究应该有更多的介入专业医师主导和参与，这样可以避免TACE标准不规范和介入治疗质控把握不严引起的偏倚和弊端，因此所有从事肝癌介入治疗的专科医师应该引起足够的重视，并积极主动地加入到有关肝癌TACE的临床研究中去。

综观目前的临床研究现状，TACE仍然是中期肝癌的标准治疗模式，现有的研究证据尚不足以将HAIC列为中期肝癌的首选治疗，对于肿瘤负荷巨大而不适宜TACE治疗的中期肝癌患者，HAIC可能为我们提供了一种可选择的治疗方式。无论是TACE还是HAIC，联合靶向或/和免疫治疗可能是那些肿瘤负荷巨大而不能切除的中期肝癌未来治疗的发展趋势。