人肝细粒棘球蚴病致病的研究进展

刘光辉，杨金煜，唐明杰

包虫病又称棘球蚴病，由棘球蚴的幼虫引起的一种慢性的人兽共患寄生性传染病[1]。在我国主要有两型：囊型包虫病(CE)由细粒棘球蚴绦虫引起；泡型包虫病(AE)由多房棘球蚴引起。棘球蚴在狗或者其他犬科动物的小肠中成熟，并在有蹄类动物(羊、牛、猪)的内脏中生长繁殖，人类是生命周期中的偶然中间宿主，主要是通过摄入受到虫卵污染的污染物而感染的[2-3]。包虫病主要分布于亚洲、欧洲中东、澳大利亚、南美洲等国家地区，我国的西北地区是包虫病的高发区，包虫病检出率为0.71%，其主要寄生于肝脏、肺、脾脏等器官，其中肝脏是受影响最严重的器官[4-7]。肝囊型包虫病，主要通过膨胀性生长压迫周围组织器官，早期无明显压迫症状，随着囊肿的逐渐增大可引起上腹部的疼痛不适、食欲减退，压迫胆道可引起胆道梗阻，出现梗阻性黄疸、胆管炎等，若囊肿破裂可引起过敏反应[8]。细粒棘球蚴的致病机制主要是对该器官及邻近器官的组织、细胞的压迫，其次是细粒棘球蚴分泌的毒素对人体的毒性反应[37]。人是棘球蚴绦虫的中间宿主，当人误食受到虫卵污染的食物及水源后，六钩蚴会在人体肠道内孵化，进而进入肠壁，自血液循环系统进入肝脏、肺脏等器官定植，定植后的幼虫会引起人体急性炎症反应，进而杀死幼虫，并非杀死全部幼虫，部分幼虫可存活下来，与其复杂的免疫逃避机制息息相关，棘球蚴可诱导宿主产生免疫应答，从而逃避人体免疫作用，长期生存在体内[38]。根据文献报道，细粒棘球蚴的免疫逃避主要体现在细粒棘球蚴与免疫系统的组织学屏障、幼虫抗原性状的改变及对人体免疫系统的调节、宿主易感性的遗传背景等方面。组织学屏障就是包虫病的纤维性外囊，囊壁分为两层，外层为无细胞的角皮层，主要由多糖构成，隔绝了免疫系统直接接触虫体，起到保护内囊及其囊内容物的作用[39]。抗原性状的改变体现在抗原变异、抗原伪装、抗原阻断、抗原模拟四部分，最重要的是抗原的变异，不同发育阶段的幼虫具有表达不同抗原的能力，在宿主产生抗体之前，棘球蚴已经产生了新的抗原，抗体形成的速度慢于抗原变异的速度，由于产生时间差，抗体就不能发挥应有免疫应答，进而使得棘球蚴得以存活[40]。对宿主免疫系统的调节主要体现在对宿主免疫活化的抑制及促进活化了的T淋巴细胞、B淋巴细胞的凋亡。逃过免疫应答的棘球蚴其生长发育极为缓慢，以每年1～5cm的速度增长，一般在10～20年后才出现临床症状，主要是压迫邻近器官、组织引起脏器萎缩与功能障碍，严重者甚至死亡。细粒棘球蚴的毒素作用主要是囊内容物对人体是异体蛋白质，若囊肿破裂囊内容物可引起人体出现高热、呼吸困难等过敏反应。若大量囊液进入循环系统，可以引起宿主过敏性休克甚至死亡。而每毫升囊液中含有数千个原头节，大量原头节或破碎的生发层可随囊液种植到其他部位，造成种植性转移[41]。宿主易感性的遗传背景，由于人类白细胞抗原的多形态性，不同人对棘球蚴的易感性是不同的的，即不同的人对棘球蚴的免疫作用是有差别的。参与棘球蚴易感性及抗性相关基因数量较多，涉及信号转导、免疫、代谢等多个方面，抵抗棘球蚴感染是一系列复杂的生理过程。由于药物治疗有一定的局限性，目前外科手术治疗是包虫病主要的治疗方式，自1992年首例腹腔镜肝包虫手术获得成功以来[9-10]，腹腔镜治疗肝包虫经历了数十年的发展取得了长足的进步，但腹腔镜治疗肝包虫病的手术效果目前还存在诸多争议，故本研究对腹腔镜在肝包虫的治疗争议的热点问题进行综述。

1 腹腔镜适应症的选择

1)位于腔镜下容易暴露的部位，例如肝的II、III、IV、V、VI段的多单发囊肿，或者靠近膈面的多发囊肿等；2) 为防止囊肿破裂造成过敏，种植性转移，外囊壁厚应大于 3 mm且囊肿直径小于 10 cm[11]；3)尚未侵犯重要的血管及胆管；4)患者心肺功能可耐受全麻手术，且患者同意手术治疗；5)手术室有完备的腹腔镜设备，且术者具有腹腔镜肝切除或者开腹包虫囊肿切除的手术经验；6)囊肿位置较深、距肝门较近的，可根据医院条件及术者的手术经验做适当调整[12-14]。

2 腹腔镜的优势与劣势

2.1优势 与开腹手术相比，腹腔镜肝包虫囊肿外囊切除术的优势在于: 1)腹腔镜手术极大的缩短了手术切口的长度，小的手术切口也降低了切口疝及切口感染的发生率,减轻了对组织的损伤；腹腔镜手术对组织损伤较小，减少了应激性反应带来的并发症。手术瘢痕也相应的减少，减轻了瘢痕对患者尤其是年轻患者心理上的伤害，这也符合WHO提倡的社会-心理-医学模式[11,15]。2) 降低了腹腔粘连及术后肠梗阻的发生率；3) 腹腔镜具有视野放大作用，尤其是3D腹腔镜术野更为清晰，立体的视觉可为较细的血管、胆管的处理提供保障，减少了术中的出血量，降低了术后出血、胆汁漏的发生率，而且既能达到根治性切除的效果，又最大限度地保留了正常的肝组织[16-17]。4) 术后患者胃肠功能恢复较快，尽早的进食及活动能促进身体的恢复，缩短住院时间，减少了长期卧床带来的并发症[14,18]。5)腹腔镜手术可同时处理肝包虫病灶合并腹腔或盆腔包虫病灶，而开腹手术在处理肝包虫病灶时若要同时处理腹腔及盆腔病灶则需延长切口或者另外选取手术切口，加大了组织损伤。

2.2劣势 目前腹腔镜手术较开腹手术有着更加严格的手术适应症，适用范围较窄，对于囊肿位置较深的囊肿将增加囊肿破裂囊液溢出及出血的风险，对于囊肿数量大于3个多发的囊肿、囊肿直径大于10 cm的巨大囊肿、位于S7、S8段的肝内囊肿、复杂的肝包虫囊肿则不适用于腹腔镜手术[13]。

3 腹腔镜手术与开腹手术、PAIR技术治疗效果对比

3.1腔镜与PAIR(穿刺-抽吸-注射-再抽吸)技术治疗效果对比 通过Masod sokouti等[19]对PAIR与腹腔镜手术的优缺点进行的系统评价和Meta分析，PAIR方法在治愈率、术后并发症发生率和死亡率方面低于腹腔镜手术。总体而言，PAIR手术更具有优势，然而目前文献中并无随机临床试验对两种治疗方式进行比较。出现这种结果的原因可能是PAIR出现较早，在治疗囊型包虫病方面有着丰富的治疗经验，而腹腔镜在治疗肝包虫方面才出现20余年，经验积累相对不足。PAIR与腹腔镜手术相比其优点是手术风险更小，住院费用低，其缺点是需在B超引导下进行，可能无法准确识别小囊肿[20]。PAIR的目的主要是破坏生发层并排出其囊内容物，但囊内容物极易堵塞管腔，囊液不易抽出[5]。如果无法完全破坏生发层及排出囊内容物或者囊内容物溢出囊腔则易造成包虫病的复发及转移。对于世界卫生组织推荐的所有类型的囊型包虫病，该技术并不完全适用。PAIR的适应症较窄，仅适用于不能耐受手术的或不接受手术的患者、单独使用药物保守治疗的患者、手术后复发的患者，以及用药物治疗且囊肿小于5 cm以及首次治疗的CE1和CE3a治疗阶段[21]。PAIR禁用于并发胆瘘以及CE4、CE5、CE2和CE3b阶段。腹腔镜手术主要是选择一些单纯的位于肝脏表面易于暴露的囊肿，不能选择位置较深的钙化的靠近大血管的显露困难的囊肿[22]。

腹腔镜的优点是切口小、术后疼痛轻、住院时间短据报道腹腔镜手术的死亡率在0.22%，与腹腔镜检查相比治疗率较高、并发症发生率较低、死亡率也较低，但PAIR复发率较腹腔镜高，目前PAIR对CE1和CE3a期囊肿患者是安全有效的，但是对于PAIR是否适用于CE2和CE3b仍未得到证实[19]。而Ciprian Duta等[22]的研究结果显示，腹腔镜和PAIR对于包虫囊肿都是安全有效的。因此我们在选择肝包虫的治疗方案时应该根据其分型、囊肿大小、位置、并发症等进行综合评估，选择个性化的治疗方案，不能单纯的依靠文献数据选择患者的治疗方式。

3.2腹腔镜与开腹手术治疗效果对比 手术治疗包括开腹手术和腹腔镜手术治疗，这两种手术方式都包括保守性手术治疗及根治性手术治疗，保守性手术保留外囊，清除内囊及囊内容物；开腹手术则清除外囊必要时可行肝切除术[12]。据报道手术治疗肝包虫复发率在2%～40%之间，并发症发生率在3%～25%之间，其并发症发生率及复发率发生的高低和多种因素有关，例如囊肿的分型、位置、大小、手术方式、医生的手术经验、当地的医疗水平。对于这两种手术方式哪种较为安全有效，目前尚无定论[23-24]。通过Azadeh等对肝包虫囊肿的开腹手术与腹腔镜手术早期疗效评价与比较的前瞻性研究显示，腹腔镜组的平均手术时间、住院时间、恢复工作时间及术后疼痛较开腹组明显减少，术后切口感染率、残腔感染率、胆瘘发生率两组无明显差异，腹腔镜组术中未出现大出血、周围脏器损伤等并发症，而开腹组出现一例大出血，止血后未出现其他并发症[9,25]。其中腹腔镜组有两例腔镜下囊肿暴露不全，腔镜难以接近囊肿而中转开腹，必要的中转开腹也是极为重要的，若因腔镜下囊肿暴露不全、严重的腹腔粘连、重要的血管神经及脏器损伤而中转开腹，不应视为手术失败，要以保障患者的生命健康为主，不冒险行腔镜手术，为患者争取最大的健康利益[26-27]。在Sokouti Massoud等[28-30]的一项研究中也对开腹手术与腹腔镜手术进行了对比，在这项研究中开腹组比腹腔镜组的术后并发症和死亡率高，是因为在病人的选择上开腹组选择的大多是复杂包虫囊肿的病人，腹腔镜组的复发率较开腹组的高，可通过术后口服阿苯达唑降低复发率，事实证明对于一些不复杂的包虫囊肿，腹腔镜是安全有效的选择，对于有囊腔感染、钙化、胆瘘的囊肿，则需通过有经验的诊疗中心进行腹腔镜进行治疗。这项研究成果显示腹腔镜组在住院时间、死亡率、术后并发症等方面存在一定的优势。

4 新技术、新方法的在肝包虫病治疗中的应用

4.1腹腔镜联合胆道镜手术治疗肝包虫病 腹腔镜已经被证实在肝包虫的手术治疗方面存在很大的优势，但是也存在着一定的局限性。术后并发症的处理最为突出的就是胆瘘的相关处理，肝包虫虫囊囊腔通常与胆管相通，在压力作用下肝包虫易形成囊腔-胆管瘘，其在术中不易被发现，解决术后胆瘘的前提就是先发现囊腔-胆管瘘。而腹腔镜无法自由地弯曲旋转，无法探测到位置较深的、位于肝脏后方的、复杂性的肝包虫囊腔内的囊腔-胆管瘘。可以利用胆道镜灵活的特性，可在腹腔镜手术的前提上联合应用胆道镜解决上述难题[31]。根据冯鹏才等的研究显示：腹腔镜联合胆道镜组囊腔-胆管瘘检出率明显高于腹腔镜组；术中出血量显著低于腹腔镜组，术后胆瘘发生率及感染率低于腹腔镜组；肠腔排气时间及住院时间也较腹腔镜组显著缩短，这些都证实了腹腔镜联合胆道镜手术更具有显著优势[8]。

4.2腹腔镜Roux-en-Y囊腔空肠吻合术在肝包虫治疗中的应用 复杂性肝包虫囊肿手术相关的主要并发症就是胆瘘，根据Ilhan Ece等的报道中，使用腹腔镜Roux-en-Y囊腔空肠吻合术治疗一名患者患者，在该患者的腹部CT发现肝右上叶发现一8cm包虫囊肿，腹腔镜探查时发现囊腔与胆管相通，为了防止出现术后长期胆瘘，对该患者进行了腹腔镜Roux-en-Y囊腔空肠吻合术，术后第45 d观察到囊腔的闭塞，证明了腹腔镜Roux-en-Y囊腔空肠吻合术是治疗复杂肝包虫囊肿的安全、有效方法[32]。

4.3达芬奇手术系统在肝包虫病治疗中的应用 与腹腔镜相比，达芬奇机器人有着更加清晰的三维视觉和更加灵活的机械手，使操作更加的简单、精确，主要的优势有降低囊肿破裂溢出的概率、缩短手术时间，由于手术操作精度的提高有利于防止更细的血管、胆管损伤，减少出血、胆汁漏等并发症。达芬奇机器人腹腔镜手术较人工腹腔镜手术有着更加宽泛的手术适应症，而人工腹腔镜在治疗包虫病方面手术指证则更加苛刻，目前还存在一定的局限性。世界上第一台达芬奇机器人辅助治疗肝包虫病由邹海波于2016年成功实施，这表明了一些医院在有丰富的包虫病治疗经验的基础上，应用达芬奇手术系统行腹腔镜肝包虫病切除术是安全可行的[33]。

4.4三维可视化技术在肝包虫病中的应用 三维可视化技术主要通过术前对患者进行腹部的平扫加增强，将薄层CT的原始数据导入三维重建软件，通过该软件系统检测肝包虫的体积，预切除肝脏体积，残肝比，通过三维重建软件观察包虫囊肿与周围的血管胆管的位置关系，进行术前评估，模拟手术，提前发现术中可能出现的问题，提前做好充分的解决方案，尽可能多的保留正常肝组织预防肝衰竭的发生[34]。根据徐天天等[35]对8例患者三维重建显示，三维重建能清楚显示肝包虫囊肿与周围血管胆管的毗邻关系,术前测得预切肝脏体积与术中实际切除的肝脏体积差异无统计学意义(P>0.05)。显示三维可视化技术可用于肝包虫的术前评估,提高手术成功率、降低并发症发生率、改善患者预后。

5 手术并发症及解决方案

5.1过敏性休克 术前常规给予地塞米松注射液10 mg进行肌肉注射，防止过敏性，提前备好抢救药品及器械，一旦病人发生休克，可在最短时间内进行抢救。

5.2术中囊肿的破裂囊液的溢出 术前评估囊肿的大小、位置及囊壁的厚度，若发现囊肿较大、囊壁较薄，位置较深，张力较高的等破裂风险较高的因素，先将浸泡在20%的高渗盐水的辅料覆盖在囊肿的四周，并备好吸引器，预防囊液溢出污染周围组织，对于张力较高的囊肿我们可先用双腔冲洗引流穿刺减压，预防囊肿的破裂[8-9]。

5.3术后复发及种植性转移 术前1周开始口服阿苯达唑0.4 g/(d ·次) 至术后24周，术中彻底抽净囊内容物并用20%的高渗盐水浸泡囊腔10 min消灭原头节，抽吸后用生理盐水反复冲洗囊腔，切除囊壁，再次用生理盐水冲洗确保无原头节及囊壁的残留，预防术后复发及种植性转移[8,11]。

5.4胆漏 根据温浩等[4]报告了914例手术患者的并发症，其中腹腔镜下囊肿切除术后胆瘘的发生率为6.24%。大多数胆漏无需处理可自行愈合，仅小部分需要特殊处理[23]。为降低胆漏的发生率，术中可用胆道镜探查囊腔，发现囊腔-胆道瘘后可用钛夹、缝扎等方法闭塞瘘口，囊壁切除后通过T管检查是否存在尚未闭塞的胆道残端，仔细检查后放置引流管，预防胆汁漏的发生[9, 36]。

6 小结与展望

目前尚无共识方法，治疗方法应根据患者因素、相关的解剖学知识、当地医疗设施水平及外科医生对肝包虫病的治疗经验进行相应的调整。选择适当的手术治疗方法能够明显降低复发率、并发症发生率及死亡率，这也是肝包虫治疗的基石。肝包虫的治疗是个体化多元化的。随着新的治疗方法的实践和新技术的应用，腹腔镜包虫病的治疗水平得到了显著的提高，但仍面临诸多技术挑战，因此我们还需进一步的努力，为肝囊型包虫病的治疗提供更安全有效的方法。

利益冲突：无