β-环糊精6位修饰衍生物的研究进展

李紫沁，贺 颖，姚 辉，韩 雪，张玉玲，邱 能

（成都理工大学材料与化学化工学院化工制药系，四川 成都 610059）

环糊精(Cyclodextrin)简称CD ，是由环糊精葡萄糖转移酶作用于淀粉、糖原、寡聚糖等葡萄糖聚合物而形成的一组环状低聚糖[1]。CD能与多种化合物形成包合物，从而提高包合物中客体分子的水溶性、稳定性和抗氧化、抗光解能力，降低毒副作用，同时能使客体分子达到缓释的效果[2]。

环糊精主要有α、β 、γ 三类[3-4]，具有独特的空腔结构，并且内部疏水。脂溶性药物进入空腔后，依赖范德华力或氢键与CD形成稳定包合物后[5]，能够调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度[6]。其中β-CD空腔的内径大小适中，应用最为广泛[7]，但其水溶性较低，在强酸环境下易裂解[8]，因缺乏与金属离子配位的键合位点，不能对金属离子进行识别，从而限制了β-CD的应用。

要改善β-CD的性能，拓展其应用范围，可在2-、3-、6-羟基上进行可变取代。由于6-羟基的反应活性最高，目前研究最多的是6位羟基取代[9]。与β-CD相比，6位单取代衍生物可以增强药物的包合作用，更适合作为药物载体、稀释剂等[10]。本文就近年来β-CD的6位酯类衍生物、醚类衍生物、氨基类衍生物、酰胺类衍生物等的制备方法进行了总结。

1 β-CD的6位单取代

1.1 β-CD 的6位单取代酯类衍生物

β-CD的 6位单取代酯类衍生物是指β-CD的第6位羟基发生酯化反应后形成的酯类衍生物。β-CD的 6位单取代酯类衍生物[11-12]具有取代易定位、结构可控、易于分离等优势。

1.1.1 单-6(3-丙烯醛)-β-CD

许志刚等[13]以β-CD为母体化合物，在碱性水溶液中与丙烯酰氯反应，得到单-6(3-丙烯醛)-β-CD，该反应的产率为62.5%。该合成具有制备简单、反应易控制的优点，且产物有着良好的水溶性。合成路线见图1。

图1 单-6(3-丙烯醛)-β-CD的合成路线

1.1.2 单-6-脱氧-对甲苯磺酰基-β-CD

孙静等[14]将乳状的β-CD与对甲苯磺酰氯在碱性环境下反应3h，用盐酸调节pH至7，过滤除去不溶物后滤液冷藏。过滤后，用蒸馏水溶解后重结晶，真空干燥得到产物，产率为33.2%。合成方法虽然产率较低，但操作简单安全，且能够回收未反应的对甲苯磺酰氯。韩清华等[15-16]将β-CD溶解于碱性溶液中，先加入对甲苯磺酰氯反应2h，再加入对甲苯磺酰氯反应3h。之后抽滤分离产物，产率达到46.2%。

图2 单-6-氧-对甲苯磺酰基-β-CD的合成路线

1.1.3 乙氧羰基化-β-CD

张毅民等[17]在碳酸钾的作用下，用碳酸二乙酯与β-CD发生反应，合成乙氧羧基化-β-CD。由实验可知，在DEC与β-CD的质量比20.2∶1、反应8.5h的条件下，产率最高为98%。合成路线见图3。

图3 乙氧羰基化-β-CD的合成路线

相较于传统的合成反应采用有毒的羧基化试剂[18]，该合成反应使用的试剂DEC相对更加绿色安全。该合成法利用工艺模型，研究了不同因素对收率的影响，从而优化了合成路线。

1.1.4 十二烯基琥珀酸CD酯

安英杰等[19]将β-CD溶于蒸馏水后加入碳酸钠，并调节pH至8.5，加入十二烯基琥珀酸酐（DDSA）充分反应后，调节pH至中性，用乙醇水溶液萃取、洗涤、抽滤、干燥后，得到十二烯基琥珀酸CD酯，合成路线见图4。该产品在食品、日化、微胶囊等领域具有广泛的应用前景。

图4 十二烯基琥珀酸CD酯的合成路线

1.1.5 顺丁烯二酸-β-CD酯

李咏富等[20]采用半干反应法，将β-CD、顺丁烯二酸、次亚磷酸钠依次加入耐压瓶内，加入阻聚剂4-甲氧基酚充分反应后，得到顺丁烯二酸-β-CD酯。合成路线见图5。

图5 顺丁烯二酸-β-CD酯的合成路线

1.2 β-CD的6位单取代醚类衍生物

β-CD的6位单取代醚类衍生物是指β-CD第6位羟基与另一个含有羟基的化学物质发生偶联反应，变为醚键。β-CD的醚类衍生物的溶解性显著增强。目前该类衍生物广泛应用在药物制剂和分离科学等领域。

1.2.1 磺丙基醚-β-CD

李夏阳等[21]为了解决传统合成方法中的操作危险、副产物多、产物不纯等问题，设计了3种新型合成路线(图6)。

三步合成法：以β-CD和1,3-苯磺内酯为原料，在水浴加热条件下，分3次加入碱，并严格控制碱的用量，得到磺丙基醚-β-CD。

微波协同合成法：微波辐射手段可使能量分布均匀，避免了高温对产物的分解，并且显著缩短反应时间。此方法可以有效减少副产物生成，从而提高产物收率。

碱性电解水催化合成法：将β-CD完全溶解于碱性电解水相中，在较低功率下反应后，再调回原功率反应，得到均相产品液。

图6 磺丙基醚-β-CD的合成路线

1.2.2 磺丁基醚-β-CD

张毅民等[22]将β-CD溶于碱性溶液中与1,4-丁磺内酯反应，将pH控制在9～11，反应完成后调节pH至中性。反应液经脱盐、浓缩及分离纯化后，经喷雾干燥得到磺丁基醚-β-CD，产率达到85%，合成路线见图7。该反应是在水相体系中采用分步加碱的方式进行，过程用碱量少，条件温和，后处理简单，符合绿色工艺发展的特点。

图7 磺丁基醚-β-CD的合成路线

1.2.3 磺烷基醚-β-CD

宋爱晶等[23]将氢氧化钠溶于水中制备成高碱溶液，再加入β-CD，剧烈搅拌后与磺内酯反应。用盐酸将pH调至中性，滤液经冷冻干燥后得到磺烷基醚-β-CD。合成路线见图8。

图8 磺烷基醚-β-CD的合成路线

1.2.4 胺乙基-β-CD

刘慧君[24]采用2-氯乙胺盐酸盐在碱性环境中与β-CD反应的方法，合成了胺乙基-β-CD[25]。合成路线见图9。该方法安全，简单易行，所用时间少，成本低，提高了利用价值。

图9 胺乙基-β-CD的合成路线

1.3 β-CD 的6位单取代氨基类衍生物

β-CD的 6位单取代氨基类衍生物是指-CD的第6位羟基发生了基团转化，变成氨基，形成了氨基类衍生物。经过氨基修饰的β-CD活性增强，有利于后续进一步的修饰，β-CD氨基类衍生物可以作为一个中间体，得到最后需要的产品。

1.3.1 单-6-脱氧-6-氨基-β-CD

Vijay Vilas Shinde等[26]将β-CD与甲苯磺酰咪唑在碱性条件下反应后，再加入氯化铵，得到单-6-脱氧-邻甲苯磺酰基-β-CD，然后加入氨水继续反应，得到单-6-脱氧-6-氨基-β-CD，总收率为39.49%，合成路线见图10。该反应步骤简单，反应物安全，但是产率较低。修饰后的β-CD价格便宜，稳定性高，可重复使用，可以作为超分子有机催化剂。

图10 单-6-脱氧-6-氨基-β-CD的合成路线

Temimi等[27]将单-6-氧-对甲苯磺酰基-β-CD溶解在80℃水中回流过夜，冷却至室温后，倒入丙酮中离心，真空干燥一夜，得到产物单-6-氧-对甲苯磺酰基-β-CD，再加入叠氮化钠、甲酸铵反应，得到单-6-脱氧-6-氨基-β-CD，合成路线见图11。

图11 单-6-脱氧-氨基-β-CD的合成路线

1.3.2 叶酸-胺基-β-CD

韩彬等[28]将叶酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入NHS和DCC搅拌，随即向反应液中加入单-6-氨基-β-CD和吡啶，充分反应后得到产物叶酸-胺基-β-CD。合成路线见图12。

1.4 β-CD的 6位羟基被OTS活化后的单取代衍生物

图12 叶酸-胺基-β-CD的合成路线

β-CD 的6位羟基活性较大，易发生取代，用OTS活化β-CD，可得到单-6-脱氧-对甲苯磺酰基-β-CD，然后再与含氨基的化合物进行反应，可得到氨基类衍生物，其水溶性增强，应用广泛。

1.4.1 单(6-乙二胺-去氧)-β-CD

冯锋等[29]将单-6-氧-对甲苯磺酰基-β-CD[30-31]加入乙二胺中，搅拌溶解后升温至80℃，反应后减压蒸除溶剂。将所得固体溶解在热水中，搅拌的同时加入丙酮，过滤收集白色沉淀，提纯，得到单(6-乙二胺-去氧)-β-CD，产率为80.3%，合成路线见图13。

图13 单（6-乙二胺-去氧）-β-CD的合成路线

张淼等[32]使用相同的原料进行反应，唯一不同的是在75～80℃温度下反应，该反应的产率为81.5%。

1.4.2 叶酸-乙二胺基-β-CD

韩彬等[28]将叶酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入NHS和DCC并搅拌，随即向反应液加入单-6-脱氧-乙二胺-β-CD和吡啶发生反应，生成叶酸-乙二胺基-β-CD。

图14 叶酸-乙二胺基-β-CD的合成路线

1.4.3 UPA -β-CD

赵楠等[33]以DMF为溶剂，6-乙二胺-β-CD和马来酸酐为原料，反应4h后，用三氯甲烷沉淀，丙酮洗涤，干燥后得到UPA-β-CD，产率为70%，合成路线见图15。该产物在酸性环境下的溶解性强，手性拆分方便。

1.4.4 单6-丙烯酰化丁香酸-β-CD

图15 UPA-β-CD的合成路线

朱玭玭等[34]将单-6-乙二胺-β-CD、丙烯酰化丁香酸和1-羟基苯并三唑溶解于DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺 DIPEA和 1- (3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应后经抽滤、纯化、干燥，得到单6-丙烯酰化丁香酸-β-CD，产率为80%，合成路线见图16。该方法具有反应彻底、产物易分离提纯、产率高的优点。

图16 单6-丙烯酰化丁香酸-β-CD的合成路线

1.4.5 生物素修饰的β-CD

Yong Chen等[35]将生物素和1-羟基苯并三唑溶解于干燥的DMF中，在冰浴中搅拌0.5h，然后加入单-6-脱氧-6-乙二胺-β-CD和N,N’-二环己基碳二亚胺，再缓慢滴加干燥的DMF，干燥后得到生物素修饰的β-CD，合成路线见图17。

图17 生物素修饰的β-CD合成路线

1.4.6 单6-丙烯酰乙二胺-β-CD

朱玭玭等将单6-乙二胺β-CD溶解在1-羟基苯并三唑中，再依次加入丙烯酸、N, N-二异丙基乙胺 和 1- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应后经抽滤、纯化、干燥，得到单6-丙烯酰乙二胺-β-CD，产率为88%，合成路线见图18。与传统路线[36]相比，本反应的效率得到了显著提升。

图18 单6-丙烯酰乙二胺-β-CD的合成路线

1.4.7 单-6-脱氧-二乙烯三胺-β-CD

韩彬等[28]将单-6-氧-对甲苯磺酰基-β-CD在75℃下与干燥处理后的乙二烯三胺反应，生成单-6-脱氧-二乙烯三胺-β-CD，产率为70%，合成路线见图19。

1.4.8 叶酸-二乙烯三胺基-β-CD

图19 单-6-脱氧-二乙烯三胺-β-CD的合成路线

张淼等[32]在氮气保护下，将叶酸在二甲基亚砜中充分溶解后，加入NHS和DCC，在30℃避光搅拌2h，再加入用干燥的吡啶溶解的单-6-脱氧-二乙烯三胺-β-CD，继续在30℃下避光反应40h。结束后过滤不溶副产物DCU，减压蒸馏去除吡啶。丙酮中析出产物，过滤得到粉末状固体，用丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到叶酸-二乙烯三胺基-β-CD，合成路线见图20。

图20 叶酸-二乙烯三胺基-β-CD的合成路线

1.4.9 单-6-脱氧-三乙烯四胺-β-CD

韩彬等将单-6-氧-对甲苯磺酰基-β-CD在75℃下与干燥处理后的三乙烯四胺反应，生成单-6-脱氧-三乙烯四胺-β-CD，产率为70%，合成路线见图21。

图21 单-6-脱氧-三乙烯四胺-β-CD的合成路线

1.4.10 叶酸-三乙烯四胺基-β-CD

韩彬等[28]将叶酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入NHS和DCC搅拌，随即向反应液中加入单-6-脱氧-三乙烯四胺-β-CD和吡啶，充分反应后得到叶酸-三乙烯四胺基-β-CD，合成路线见图22。

图22 叶酸-三乙烯四胺基-β-CD的合成路线

1.5 β-CD的 6位单取代氨基酸类衍生物

β-CD的6位羟基与氨基酸反应，得到含氨基的化合物修饰的衍生物，再加入化合物对氨基进行修饰，得到β-CD的6位单取代氨基修饰类衍生物，增强了其在酸性溶剂中的水溶性。

1.5.1 L-精氨酸-β-CD

赵美霞等[37]将L-精氨酸、单-（6-O-对甲苯磺酰基）-β-CD、水和三乙醇胺的混合溶液在氮气保护下，加热到85℃反应24h，冷却重结晶后得到产物，产率为35.2%，合成路线见图23。此方法将氨基酸与CD进行连接，能用于研究水溶液中的分子识别、包合作用实质、分子的自组装等内容[38]。

图23 L-精氨酸-β-CD的合成路线

1.5.2 单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD

吴磺溢等[39-40]以单-(6-O-对甲苯磺酰基)-β-CD为原料，与L-丝氨酸、L-苏氨酸和L-酪氨酸发生亲核取代反应，得到了3种氨基酸改性的β-CD衍生物单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD，其产率分别为22%、25%、29%，合成路线见图24。

图24 单-(6-L-氨基酸-6-脱氧)-β-CD的合成路线

1.6 β-CD的6位单取代酰胺类衍生物

1.6.1 α-FACD、γ-FACD、FA-diCD

Juan-Juan Yin等[41]在叶酸的混合物中加入DCC、NHS、DMF，在黑暗中保持3h后加入单-6-脱氧-6-氨基-β-CD、吡啶进行反应。反应后过滤得到沉淀物，用乙腈、乙酸乙酯和乙醇洗涤后，得到3种产品α-FACD、γ-FACD、FA-diCD，产率分别为41.6%、11.4%、7.1%，合成路线见图25。

图25 α-FACD、γ-FACD、FA-diCD的合成路线

1.6.2 双氯芬酸-β-CD

Vieira等[42]采用两步法合成，首先对β-CD甲酰化，得到单-6-脱氧-对甲苯磺酰基-β-CD，然后在微波下对双氯芬酸钠进行核物质取代，得到双氯芬酸-β-CD。合成路线见图26。

图26 双氯芬酸-β-CD的合成路线

1.7 其它类β-CD的6位单取代衍生物

1.7.1 单-6-去氧-碘代-β-CD

张淼等将单-6-脱氧-对甲苯磺酰基-β-CD和碘化钾放入圆底烧瓶，加入DMF加热搅拌，在90℃反应5h后，减压蒸馏除去溶质，用丙酮除去未反应完的KI，抽滤得到固体，80℃下真空干燥12h，得到单-6-去氧-碘代-β-CD，产率为81%，合成路线见图27。

图27 单-6-去氧-碘代-β-CD的合成路线

1.7.2 6-氧-烯丙基-β-CD

朱玭玭等将β-CD溶于无水DMF中，冰水浴下加入氢化钠后搅拌1h，再逐滴加入3-溴丙烯，室温反应7h。将反应液分散在丙酮中，抽滤、干燥后得到6-氧-烯丙基-β-CD，合成路线见图28。利用亲核反应来合成以双取代为主的6-氧-烯丙基-β-CD，方法操作简单，耗时短。

图28 6-氧-烯丙基-β-CD的合成路线

1.7.3 手性吡咯烷官能团修饰β-CD

翟琳等[43]在氮气保护下，将单-(6-脱氧-对甲苯磺酰基)-β-CD悬浮于干燥的DMF中，升温后加入手性吡咯烷，侧链反应后加入氢氧化钠，再将混合物倒入丙酮溶液中，析出白色沉淀，过滤后得到手性吡咯烷官能团修饰的β-CD[44]，产率为67%，合成路线见图29。

图29 手性吡咯烷官能团修饰β-CD的合成路线

1.7.4 单-(6-邻氨基苯甲酸-6-脱氧)-β-CD

周兴龙等[45]在氮气保护下，将DMF、邻氨基苯甲酸、碳酸钠和单-(6-脱氧-对甲苯磺酰基)-β-CD在85℃下反应12h后，用丙酮洗涤、DMF洗脱后得到产物，产率为82%，合成路线见图30。产物能够在水相中高效催化Heck偶联反应，能应用于绿色环保催化反应中。

图30 单-(6-邻氨基苯甲酸-6-脱氧)-β-CD的合成路线

2 结论

利用化学方法对β-CD 的6位进行修饰，可得到一系列的β-CD衍生物，从而改善CD的理化性质，扩大其在食品、环境、化工、农药、医药学等领域的应用范围[46]。目前对CD的修饰方法有[47-48]：①直接修饰羟基；②将羟基选择性地转变为高亲核活性的基团，再进行修饰；③将羟基选择性地转变为可离去基团，再进行修饰；④其他特殊化修饰。

对β-CD 的6位羟基进行修饰，可提高β-CD的水溶性和包合能力，扩大β-CD及其衍生物在生物医药方面的应用[49]。β-CD及其衍生物的包合药物可用于治疗阿尔兹海默症、癌症等多种疾病。

目前6-β-CD的衍生物种类繁多，主要包含醚类、酯类、氨基类和酰胺类等。研究者开发了各种制备方法，但是这些制备方法很多还不够成熟，存在产率较低、制备周期长、所用试剂危险性较大等问题。因此对β-CD进行修饰，需要进一步对其制备方法进行改进，以提高产率，找到更绿色、环保、安全的制备方法。随着社会的发展，人们对高端医药产品的需求越来越高，因此β-CD衍生物的应用将会越来越广泛。