超声引导下药物注射治疗脑卒中后疼痛的研究进展

刘博宇 李松涛 赵晴

(吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130031)

脑卒中同肿瘤、心脏病并列为导致人类死亡的3个主要因素。脑卒中后出现的诸多并发症如肢体活动障碍、认知障碍、心境障碍等，为患者的身心健康和生活质量带来了严重负担。疼痛与抑郁和生活质量降低相关，对患者的康复过程有重要影响。脑卒中后疼痛(PSP)患病率为10%～50%〔1〕，而其中70%发生慢性疼痛综合征，表现为每天疼痛。临床上通常以药物治疗PSP为主，然而不论口服还是注射，单纯的药物治疗都会由于药物扩散范围广、剂量大等因素，不可避免地产生一定的不良反应，如口服巴氯芬等药物，会出现头晕、嗜睡、肌力下降，反而使患者康复进程滞后。因此，通过药物局部注射进行疼痛的缓解和治疗，可以减少药物代谢相关的不良反应。但传统的盲穿对于PSP治疗的效果和可靠性尚不确定，而超声却易于观察到肌肉、韧带、血管甚至神经等组织〔2〕，所以开展超声引导下进行局部药物注射治疗PSP十分必要。本文对超声引导下药物注射治疗PSP的研究现状进行综述。

1 PSP分类

PSP常见类型有中枢性脑卒中后疼痛(CPSP)、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)、脑卒中后头痛、肩痛和肌痉挛相关性疼痛。但常以混合形式出现。

1.1CPSP 在脑卒中患者中发生率为11%〔3〕，由躯体感觉束受损导致。致残率高，不易识别是该病的特点，患者常会伴有轻微的运动症状，关节的位置觉和震动觉的传入也相应下降〔4〕。且该病也极为难治，有研究利用硬膜外脑刺激(EBS)、经颅磁刺激(TMS)和经颅直流电刺激(tDCS)等技术对原发性运动皮层(M1)进行脑刺激，以对CPSP进行治疗，但治疗效果并不理想，脑内的相关组织结构破坏，在某种程度上限制了各种技术的治疗效果〔5〕。虽然对大脑皮层进行的各种电刺激或磁刺激由于组织结构的限制，并未产生明显的镇痛效果。但Peyron等〔6〕在研究刺激中央前回治疗脑卒中后中枢性疼痛患者的脑血流动力学和电生理变化时发现，疼痛的调节更依赖于躯体的调控，而并非必须进行躯体感觉皮层和丘系信号的整合，即丘脑和脑干通过其下行传导束完成伤害性反射，引起疼痛。因此也为在超声引导下注射药物进行治疗CPSP提供了可能。

1.2CRPS CRPS又称反射性交感神经骨营养不良，主要分为两型：Ⅰ型为无明显神经损伤(此型居多) ，Ⅱ型有明显神经损伤。主要表现为皮肤水肿、疼痛、苍白等交感神经兴奋症状，也会呈现骨化不良等内分泌改变。在病理条件下，交感神经和传入神经耦联，麻痹血管运动神经，患肢交感神经兴奋性增加，从而导致局部营养障碍、代谢异常、血管通透性异常及产生炎症介质，出现肢体肿胀、疼痛等病理改变。因此针对该类型的PSP，阻止交感神经的异常活动是关键。超声引导下阻滞星状神经节〔2〕可解除交感神经紧张状态，使受自主神经支配的血管扩张，阻断交感神经兴奋的恶性循环。自主神经、内分泌和免疫系统活动均可得到相应改善，局部血液供应也得到恢复，减轻炎症和肿胀。

1.3脑卒中后头痛 头痛发病率并不低，高达38%〔7〕，其中持续性头痛达23%，更为频繁也更为严重〔8〕。头痛的发生机制尚无定论，主要有血管源性、神经源性和三叉神经血管源性等学说，但脑卒中后头痛中自主神经性头痛为大家所公认〔9〕，主要以紧张性头痛为主。也有观点推测脑卒中后头痛机制为三叉神经血管刺激。三叉神经在颅内与小脑桥脚相邻，当三叉神经或颈神经根受到脑脊液中胆红素等物质刺激时，诱发颈部肌肉收缩，压迫其内走行的枕小神经、耳大神经等就会产生痛觉〔10〕。从属于紧张性头痛的颈源性头痛的发生可能与局部软组织损伤和炎症刺激相关〔11〕。因此超声引导下进行相关神经的阻滞及局部炎症的治疗，不失为治疗脑卒中后的好办法。

1.4脑卒中后肩痛 30%～82%的患者在脑卒中后都会有肩痛〔12〕，多在脑卒中发生1个月后出现〔13〕，且有赖于通过患者体检发现。肩痛是由多重因素导致，没有任何一种病理改变可以单独解释所有肩痛，根据病因可分为肩关节脱位、肩关节肌肉痉挛、关节囊粘连等原因〔14～16〕。肩部周围肌肉力量薄弱，关节窝宽大，关节囊松弛，脑卒中后上肢肌肉松弛无力〔17〕，患者上肢屈曲痉挛及姿势异常等原因，造成解剖位置的异常，从而导致肩关节脱位，神经受到挤压，软组织受损产生炎症介质，都会产生痛觉〔18〕。肩关节半脱位与肩痛的进展及上肢功能预后相关〔19〕。

1.5肌痉挛相关性疼痛 患者常主诉在疼痛时痉挛会加重，表明肌肉和韧带的异常收缩都会产生疼痛感〔20〕。因此缓解上肢肌肉痉挛，减少肌肉的异常收缩对于脑卒中后肩痛的治疗十分重要。超声引导下进行药物注射治疗疼痛，可以有效缓解肌肉痉挛，减轻疼痛感且促进软组织损伤导致的炎症消退。72%的痉挛患者都会出现疼痛〔21〕。神经肌肉接头高度集中于运动点，肌电图/电刺激协助下，进行超声引导下运动点集中注射，对于肌肉痉挛的治疗效果更有益〔22〕。

2 危险因素

多种患者特征被视为PSP发展的独立危险因素〔23〕，如老年患者更易发展为PSP，缺血性脑卒中患者相比出血性脑卒中患者更易出现PSP〔23,24〕。①CPSP的危险因素有既往抑郁、当前吸烟等，但研究证实，年轻脑卒中者罹患CPSP的可能性是正常人的两倍〔25〕。②CRPS的危险因素常与受累肩部的创伤相关，肩关节无力和活动受限都与CRPS发生的可能性相关，且该类型疼痛在肩关节半脱位患者中更为常见〔26〕。臂神经丛损伤、下呼吸道感染、冠心病等也显著增加CRPS的风险〔27〕。③脑卒中后头痛以紧张性头痛为主，具有紧张性头痛或血管性头痛病史的患者更易发生脑卒中后头痛〔14,28〕。④脑卒中后肩痛的主要危险因素有上肢无力和脑卒中严重程度〔29〕，此外感觉异常、风湿免疫检查异常、痉挛、Barthel指数降低都与肩痛的发生相关。⑤痉挛相关性疼痛的危险因素中，入院时偏瘫、左侧虚弱、吸烟史及第7天Barthel指数降低被认为与痉挛的发生显著相关〔30〕。CPSP相关危险因素：年轻、既往抑制郁、吸烟、基线卒中严重程度的增加；CRPS：肩关节无力、活动受限程度、受累肩部的创伤、肩部半胱位、软组织损伤、滑囊炎、臂神经丛损伤、蛋白质能量营养不良、下呼吸道感染、尿路感染、抑郁、冠心病；脑卒中后头痛：脑卒中前头痛史、女性、年轻；脑卒中后肩痛：上肢无力、脑卒中严重程度、感觉异常、风湿病检查异常、痉挛、右半球病变和Barthel指数低；肌痉挛相关性疼痛：第7天Barthel指数评分低、入院时偏瘫、左侧虚弱、吸烟史。

3 治疗指征

多数研究以脑卒中后偏瘫肩痛、肩-手综合征等为研究对象，肩痛在PSP中也最为常见〔29～31〕。对于患者的入选标准，除了脑卒中诊断标准、年龄、生命体征平稳、签署知情同意书等非特异性指标，还有疼痛评分、影像诊断等特异性指征。但对于这些指征，不同的研究选取的各有不同，并没有明确的标准。其中：①脑卒中的诊断应符合第4届全国脑血管病会议所制定的诊断标准，并经头颅CT或磁共振成像(MRI)确诊。②对于年龄的入选标准，并没有严格的具体要求，基于脑卒中的发病人群多为中老年人，因此年龄通常在18岁以上〔32〕，并无具体要求。③生命体征平稳、签署知情同意书并配合治疗、凝血功能正常及排除穿刺局部及全身感染性疾病、重要脏器功能不全、糖尿病等内科基础疾病等，是临床有创操作的常规要求。④疼痛的病程通常至少要持续7 d以上，且脑卒中前6个月没有肩痛病史〔18,33,34〕。⑤疼痛评分通常采用视觉模拟评分法(VAS)，但入选标准对分数的要求并不统一，通常要求VAS≥3分或VAS≥4分〔35〕。⑥影像诊断，经X线检查有无关节脱位，肌骨超声诊断明确有无软组织损伤、关节积液等情况。⑦肢体活动受限程度，对于这一项指征，采用的研究并不多，以上肢改良Ashworth分级≤2级为纳入标准较为多见〔34,36〕。但对于不能进行有效交流的患者，作者们并未提及或纳入，但在临床中，由于听力、视力、语言、认知等功能受损或丧失，患者并不能准确描述疼痛的程度、频率及部位。同时意识水平降低，也会影响对疼痛感的表达，影响预后〔37〕。因此，对于不能进行有效交流患者的研究有待进一步开展。此时，一些生理行为指标应被记录和重视，如声音(呻吟)，身体某些部位的动作(包括守卫动作)，面部表情，肌肉紧张，暗示压力的生命体征(血压、心率的上升及出汗)等〔1〕。

4 常用药物

4.1药物种类 超声引导下进行PSP治疗的药物，目前应用于研究的药物种类并不是很多，主要有类固醇类药物、麻醉药、肉毒毒素、中药注射液及其他药物。

4.1.1麻醉药 神经阻滞时常用的麻醉药有利多卡因、罗哌卡因，其与糖皮质激素(多为曲安奈德)联合应用时可增强激素的治疗效果，缓解疼痛。除提高神经兴奋阈值，降低传导速度和动作电位幅度，以阻断感觉神经发生冲动和传导冲动外，神经阻滞时，麻醉药还可以降低局部炎症因子的释放以减缓疼痛〔38〕。

4.1.2类固醇类药物 即糖皮质激素，通常与麻醉药联合应用(麻醉药以利多卡因为主)。一方面，可以通过麻醉药阻滞神经，阻断痛觉传导。另一方面，糖皮质激素可以抑制炎症反应〔39〕，减少炎症介质的释放和炎细胞渗出，防止组织机化，同时改善血管通透性，减轻局部水肿，减轻有害刺激。同时糖皮质激素还可以抑制疼痛的外周敏化和中枢敏化，即抑制后根神经节的异常放电及与交感神经的耦联，以及抑制后角神经元的兴奋和胶质细胞活化〔40〕。虽然糖皮质激素对于疼痛的治疗效果显著，但只起到对症治疗的作用，不能清除疼痛的根本病因。且考虑到糖皮质激素的不良反应，长期应用该类药物的不良反应风险也可能会增加,如组织变性、肌腱断裂等。常见的类固醇药物有曲安奈德、复方倍他米松。

4.1.3肉毒毒素 肉毒毒素是一种神经毒性蛋白，目前临床应用以A型肉毒毒素为主(BTX-A)，其作用机制为抑制神经肌肉接头突触前膜的囊泡量子性释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛，快速缓解肌肉痉挛，因此神经肌肉接头密集的部位更易产生松弛效果〔41〕，也更适合肌痉挛相关性疼痛的治疗。而且结合体外超声波冲击治疗可以进一步改善神经肌肉接头的信号传导，疗效更好〔42〕。BTX-A虽然已被美国神经科学学院作为成人脑卒中肢体局部痉挛的 A级推荐药物〔43〕，但目前应用肉毒毒素治疗PSP的案例并不多，可能由于肉毒毒素注射的风险更高，难度更大。但Wissel等〔44〕证明肉毒毒素不仅可以缓解痉挛，还可以改善疼痛和工作功能。盲穿注射风险相对较大，但超声引导下可以清晰看到软组织损伤，痉挛肌肉的纤维增粗，提高注射的准确率，减少用药剂量。肌痉挛相关性疼痛多为肌肉韧带异常收缩、牵拉压迫神经导致，所以肉毒毒素对于PSP的治疗有重要意义。

4.1.4中药注射液 中药注射液在研究中应用的不是很多，主要为活血化瘀功效的中药制剂，邓小东〔45〕应用丹香冠心注射液治疗患者60例，证明其有效。丹香冠心注射液主要成分为丹参和降香，丹参是中药中最常用的单药和处方〔12〕。这一类中药制剂可以改善局部血液循环、抗凝、扩张血管，增加局部氧供，减少乳酸等代谢产物产生及堆积，缓解有害刺激，减轻局部疼痛。

4.1.5促进组织修复药物 尽管糖皮质激素常被用于PSP的治疗，但不乏有人对其长期应用的副作用担忧，因此有学者〔46〕尝试用透明质酸(HA)治疗脑卒中后偏瘫肩痛，收获实验效果显著。HA可以保护软骨，抑制其变性，并改善滑膜、肌腱和韧带的代谢，肩袖损伤时，肩峰下注射HA对减轻疼痛有积极作用〔47,48〕。因此，HA能够有效改善患者肩部的疼痛和功能。对于软组织损伤，高渗葡萄糖溶液作为一种刺激液，注射在肌腱、韧带入骨处等部位，可以引发炎症过程，促进成纤维细胞增生，促进胶原组织的愈合。其原因可能与其促进转化生长因子β1的表达及增加细胞中DNA编码因子有关〔49〕。虽然几乎没有人使用高渗葡萄糖溶液治疗PSP，但其对于关节疼痛的治疗明显有效，所以促进软组织损伤的修复也应成为PSP治疗的重点。

4.2给药途径 常见的超声引导下给药途径有①关节、肌腱、韧带周围及软组织激痛点的局部注射：经超声筛查病变，并进行定位，经超声引导下直接对病变部位进行积液的抽取或根据炎症情况，给予相应剂量的药物注射，但对于病变严重程度和给药剂量之间，并没有严格的定量关系〔50〕。②单根神经的阻滞：如在肩痛时阻滞肩胛上神经，因肩胛上神经可以接受肩关节的感觉输入，与疼痛敏感性相关，故其成为偏瘫肩痛的主要干预靶点〔51〕。③关节腔内注射：对于肩关节部位的病变、积液等情况，可以进行超声引导下关节内积液的抽取及关节内注射药物，滑囊内药物注射，对于肩关节疼痛也很有效。④神经根、干、从的阻滞：对于脑卒中后的中枢性神经病理性疼痛，可根据疼痛部位确定相应的感觉平面，并对所属神经节段进行神经根阻滞，神经根阻滞起效快，效果更明显，更早地消除炎症和水肿，改善神经末梢的异常点活动。⑤特殊神经节阻滞：CRPS源于交感神经异常兴奋，对于该病因引起的疼痛，可以通过超声引导，阻滞交感神经节缓解疼痛。如对于CRPS的肩痛问题，可以经超声引导下阻滞C6-C7横突水平的星状神经节。Ozudogru等〔52〕对一位外侧髓质脑卒中后发展为慢性难治性伴有自主神经症状的短持续性单侧神经痛样头痛患者进行拉莫三嗪联合蝶腭神经节阻滞治疗，治疗有效。

4.3给药方案和观察时间 对于药物的给药方案，并没有明确标准具体的给药方案。甚至同一药物、针对同一部位，不同研究所采用的给药方案也不尽相同，比如肉毒毒素的给药剂量100 U BoNT/A是否为注射到肩峰下三角肌下的最佳剂量有争议〔36〕。而且疗效的观察时间也各不相同，观察时间因药物的种类、治疗方案等的不同而有所差别，可以在治疗结束后再定期观察疗效〔33,34〕，也可以在治疗过程中观察〔45〕。但通常采取的时间节点为治疗前、治疗当天、治疗中或治疗后第1周和第4周，也可延长至1个月甚至数个月。如对于偏瘫肩痛的糖皮质激素治疗，Chang〔53〕采取的时间节点为使用激素前、治疗1个月和2个月。而张芳等〔50〕以治疗当天、治疗1 w及4 w为时间节点。因此，对于不同药物的最佳治疗剂量，给药频次及最佳的观察节点有待于进一步研究。

5 疗效评价

对治疗效果的评价有助于检验及改进治疗方案、调整用药剂量及了解患者病情变化和需要。研究中对疗效的评价主要从以下几个方面进行：

5.1功能改善程度 对于功能改善的评价多指上肢及肩部的功能评价，常见的指标有：①简化Fugl-Meyer上肢功能评定量表(FMA)〔36〕，可用于评价患者上肢功能的改善，总分66分，小于33分为严重的运动功能障碍。②肩关节活动度，可在无痛范围下，用量角器测量可活动角度大小，包括外展、前屈、后伸、内旋及外旋的主动和被动活动度。此外肩关节疼痛和功能障碍指数(SPADI)评分、改良Barthel指数〔54〕等指标也有应用。

5.2疼痛及相关症状缓解程度 可以根据程度高低进行分级，如治愈、好转、减轻、无效等。主要是描述患者疼痛相关症状的变化情况，如情绪的改变、睡眠质量有无改善、炎症或水肿的消退程度，对于肩-手综合征等情况还有肌肉痉挛或萎缩程度、皮温有无恢复等指标，缓解程度还可以和VAS等量化指标结合，进行更精确的程度分级。疼痛严重影响患者的睡眠质量，因此睡眠质量的评定也可反映疼痛的缓解程度和治疗效果，常用量表有：匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)和睡眠质量评分(QS)等。抑郁自评量表及焦虑自评量表，如Beck抑郁量表等，可对患者抑郁及焦虑状态进行评定，分值和患者焦虑状态呈正比〔53,55〕，长期慢性疼痛会对患者身心健康带来影响，因此患者抑郁及焦虑状态的评定，更有助于促进患者恢复健康。

5.3疼痛强度变化 对于疼痛强度的描述最为常用的是VAS。作为一种疼痛参数〔56〕， 使评价量化是其一大优点。然而即便疼痛是患者的主观感受，VAS评分都是通过视觉感官去反映疼痛程度，可能会有不同程度的误差，且不同人的敏感性不同，结果也因人而异。Yamamoto等〔57〕在研究脑卒中后患者皮质脊髓诱发电位时发现，无麻醉的清醒状态下，VAS的变化程度和皮质脊髓诱发电位的D波幅度变化显著相关，因此，诱发电位变化与VAS评分结合对于量化疼痛评分可能更有帮助。此外，在对紧张性头痛及神经病理性疼痛的研究过程中发现神经胶质细胞释放的各种炎症介质与疼痛明显相关，其中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β起主要作用，在脑脊液和血清中含量明显上升〔58,59〕。因此，对于多发性疼痛，范围更广的疼痛，血清中相关炎症因子水平的检测对于疼痛疗效的评价也很重要。

5.4不足与缺陷 目前所采用的疼痛评价指标，都是针对能进行有效交流的患者，对于不能进行有效交流却遭受疼痛的患者，并未有相应有效的指标进行评价，因此一些客观量化的指标如脑电图、肌电图、血清标志物等的应用有必要进行深入研究。同时，疼痛发作频率的变化也很少有人提及，47%的患者在任何时间都会感到疼痛〔1〕，因此对于发作频率的评价，有利于掌握患者病情变化。

6 不良反应

超声引导下药物注射治疗PSP的不良反应很少发生，但口服药物联合超声引导下药物注射会出现相应的副反应，如口服普瑞巴林联合超声引导下选择性神经根阻滞，会出现头晕、嗜睡、共济失调等不良反应，观察组不良反应发生率仅为7.89%，而对照组在20%以上〔60〕，有统计学差异，可见超声引导下药物注射治疗相对口服药物治疗更安全。但对于长期应用的不良反应，并没有有效的临床证据，因此对于长期应用超声引导下注射治疗药物的随访调查及数据的积累有必要。

7 机遇与挑战

通过超声可以清楚观察到肌肉、神经、血管等软组织结构及针头的位置，相对于徒手注射，超声引导下药物注射更准确、安全。与口服药物或静脉注射药物相比，其所需药物剂量更小，不良反应也相应减少，起效也更快。但目前也面临一些需要解决的问题：①超声诊断也会存在误诊，结果准确性因人而异，而结合肌电图/电刺激等手段能否增加注射的准确性有待进一步研究；②截至目前，采用的治疗都是以糖皮质激素抗炎为主，药物种类的选择性也很有限，对药物长期治疗有无不良反应的证据不足，因此在今后的治疗中结合具体疼痛病因，采取对应药物进行更精确的对症治疗，以及对治疗结果进行长期的观察随访，需要进一步探索。③虽然目前采用VAS作为主要评价方法，但VAS能否更精确地量化疼痛强度，以及能否结合相应客观指标(如诱发电位、血清标志物等)进行更精确的描述，也值得进一步研究。且当前的评价只专注于疼痛强度，而对于频率等属性并未提及，因此评价方法也需要完善。④对于不能进行有效交流的患者，虽然目前几乎没有以此为研究对象的临床实验，但对于这些患者的疼痛症状更应重视，能否通过观察脑电活动变化、超声对疼痛常见部位进行检查、结合不同类型疼痛发生的相关危险因素及关注呻吟、面部表情、心率加快等生理行为变化等途径进行筛查，及早发现疼痛患者，以预防损伤加重，改善患者预后，也需要进一步的研究与实践。但无论如何，超声可以清楚地观察软组织结构，经其引导下药物注射治疗PSP的方法值得推广。