斑秃发病机制最新研究进展

魏文国 曾三武

天津市第一中心医院皮肤科，南开大学医学院，天津300192

0 引言

斑秃是患者突然出现圆形或椭圆形、边界清楚的脱发区。病程不可预测，发病并未呈现明显的性别和种族差异。正常情况下，大多数毛发处于生长期，而对于斑秃患者来说，其毛发生长动力学发生了改变。事实上，斑秃患者发病初期主要是毛囊从生长期快速发展到退行期和休止期，受影响较轻的毛囊仍处于生长期，但产生了营养不良的毛发最终发展到休止期。已有研究结果证明，有些因素与斑秃的形成及其演变进展相关，其中遗传因素在斑秃的发生发展中发挥了巨大作用，很多基因的改变直接或间接地导致了斑秃的发病，如HLA-DQB1*03、HLA-DRA、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB2、MICA、ULBP1等基因在斑秃的发病机制中研究的比较多，是目前斑秃发病机制研究的主流方向；其次，免疫机制导致发生斑秃已逐渐成为其发病的主要原因，在各种自身免疫性疾病以及过度的免疫反应中，毛囊受体被大量自身杀伤抗体攻击，从而导致斑秃的发生。在一些超敏的免疫反应过程中，全身多处级联免疫反应的发生导致斑秃伴发多种免疫效应的发生，抑制发生异常免疫反应仍是未来很长一段时间治疗斑秃的研究方向。此外,另有其他发病机制，如精神压力以及饮食缺乏相应的维生素和矿物质。具体发病机制尚未研究清楚，但我们可通过进行心理疏导以及治疗、饮食补充疗法来治疗斑秃。因而，与正常人相比，斑秃患者处于休止期和营养不良的毛发所占比例大幅增加，其是发生脱发的前兆。在治疗方面，尽管已经研究了多年，但斑秃仍然无法治愈，对于较轻病例目前治疗方法虽然能达到一定的效果，但其成功率为23%～75%不等，且复发率很高。因此，了解斑秃的确切发病机制对于确定潜在的治疗靶点至关重要，具体发病机制阐述如下。

1 遗传因素

大量研究结果表明，遗传因素可能在斑秃的发病中起作用。有研究者通过调查348例斑秃患者一级亲属中斑秃发生率的相关信息，发现其父母中至少有1例亦患有斑秃的概率高于正常人，在其兄弟姐妹中有3%患有斑秃。斑秃的发病频率、遗传模式与多基因遗传模型相关。位于21号染色体上的自身免疫调节基因（AIRE）突变，I型自身免疫性多腺综合征1型斑秃的发生频率更高。目前已知与斑秃发生发展相关的基因主要有：HLA-DQB1*03、HLADRA、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB2、MICA、巨细胞病毒UL16结合蛋白（ULBP1）、NOTCH4、AIRE、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、IKZF4（也称为EOS）、F OXP3、PTPN22、巨噬细胞迁移抑制因子（MI F）、IL（IL1RN，IL36RN，IL2，IL21，IL2RA，IL4，IL13，IL16，IL17RA，IL18）、MX1、ERBB3、PRDX5、STX17、LRRC32、CLEC16A、ACOXL、B CL2L11、SH2B3、ATXN2[1-12]。

研究结果表明，HLA抗原与斑秃间有很强的关联性。早期的研究并未表明HLAⅠ类抗原基因同斑秃存在一定的关联，但却发现其与HLAⅡ类抗原基因存在很密切的关联。随后有研究结果发现，DR4、DR5与严重的斑秃有关。另有研究结果发现，DQ3可能是斑秃的易感性因素，DQB1*0301等位基因(DQ3的一个亚型)与严重脱发密切相关；同时，在轻度斑秃中不存在的DR11等位基因DRB1*1104与严重斑秃亦存在很强的相关性。

位于2号染色体上的IL1基因簇包括IL1基因、IL1受体拮抗基因IL1RN、IL1同源物IL1L1等。IL1对头发生长有着直接影响，其能抑制毛囊的生长并诱导类似斑秃的形态学改变。有研究结果表明，斑秃的严重程度与等位基因IL1RN的纯合性显著相关，同时IL1L1、IL1RN的多态性也与斑秃存在一定的关联[13-14]。

与IL1相同，肿瘤坏死因子α（tu mor necrosis factor-α,TNF-α）在体外对毛发生长具有强大的抑制作用。HLA III类区域的基因编码TNF-α，该基因的多态性被证明与某些自身免疫性/炎症性疾病密切相关，而这些免疫炎症性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、疱疹样皮炎和腹腔疾病等[15]。有研究者对50例斑秃患者进行研究，结果显示，斑秃患者与全秃患者的TNF-α基因型有显著差异。尽管如此，TNF在斑秃发病机制中的作用仍有待研究[16]。

我们知道，唐氏综合症与21号染色体的异常拷贝有关。有研究者发现，斑秃的发生频率在唐氏综合征中明显增高，进一步探索表明，21号染色体的唐氏综合征区域可能包括和斑秃发病机制相关的基因。

MX1是编码干扰素诱导的p78蛋白MxA的基因。MxA在正常毛囊中不表达，在斑秃患者受损的毛囊中显著表达。通过比对发现，MX1基因的内含子6中存在4个单核苷酸多态性，这些多态性集中在147个碱基对，表现出很强的连锁不平衡。通过对斑秃患者与正常组比较，研究结果发现MX1（+9959）单核苷酸多态性和斑秃患者显著相关。

2 精神因素

研究结果显示，精神因素在斑秃的发生中起着一定的作用[17]，精神休克和急性焦虑是斑秃脱发的最常见原因，30%的斑秃患者会出现情绪压力。相比于雄激素性脱发和真菌感染引起的脱发患者来说，斑秃患者更容易产生生活压力事件[18]。精神障碍伴随的疾病，如广泛性焦虑、抑郁、恐惧症和偏执性障碍在斑秃的发病机制中一直是关注的焦点[19-20]。一项对31例斑秃患者的研究结果显示，有39%的斑秃患者存在广泛性焦虑，39%的患者同时患有抑郁症。另外两项研究也得出了类似的结果[21-22]。因而，精神因素在斑秃的发病中起着一定的作用。

3 维生素和微量元素因素

近年来有研究结果发现，维生素和某些微量元素的缺乏可能是发生斑秃的危险因素[23-24]。正常的毛囊细胞生长分裂周期依赖于微量元素，一些微量元素可减少氧化应激反应，这种反应也越来越被认为是发生斑秃的病因[25]。鉴于这些微量元素在正常毛囊发育中的重要功能，越来越多的研究者研究斑秃患者血清中这些微量元素与正常人的差别，并探索尝试补充这些微量元素是否会达到治疗部分斑秃患者的目的。已有的相关研究显示，斑秃患者血清中维生素D、锌和叶酸水平比正常人低[26-27]。维生素D可能通过抑制Th1细胞的增殖来改变免疫反应，Th1细胞是斑秃中主要的t辅助细胞类型。锌是人体必不可少的微量元素，数百种酶的催化活性依赖于锌。例如，碱性磷酸酶是一种锌依赖性酶，在毛囊中具有较高的活性。锌元素缺乏会导致头发变疏变脆。铜/锌超氧化物歧化酶是另一种锌依赖性酶，具有有效的抗氧化作用。有研究者认为，铜/锌失衡可能通过该酶的失调而在斑秃发病机理中起作用[28]。此外，微量元素硒通过与谷胱甘肽过氧化物酶的相互作用而发挥抗氧化防御机制进而在斑秃发病中起一定的作用。镁是300多种酶系统的辅助因子，在核苷酸合成中起着重要作用，而核苷酸合成是毛囊细胞分裂的重要过程，因而镁元素的缺乏也是斑秃的一个病因。叶酸（维生素B9）作为甲基供体，维生素B12（钴胺素）作为辅酶，在核苷酸合成中起着重要作用，进而在高度增殖的毛囊中起着不可或缺的作用[29]。

4 淋巴与血管因素

通常情况下，炎症反应累及的地方血液供应增加，其新生血管形成的结果。临床观察发现，斑秃病灶处皮肤温度升高，这也被认为是有新生血管的原因。此外有研究结果表明，相比于对照组或短期斑秃患者，从长期全秃和广泛性斑秃患者中分离出的有缺陷的单核细胞降低了血管生成活性。观察结果表明，血管变化在斑秃的发病机理中起着一定作用。小鼠皮肤的淋巴密度随着年龄的增长逐渐下降[30]，但在斑秃小鼠模型中却发现淋巴管扩张现象。对这些小鼠的皮肤转录组数据分析显示，编码直接或间接作用于淋巴系统的蛋白质的基因在转录水平上存在异常。尽管单独的淋巴改变是斑秃发病机制的一部分，但考虑到其他系统辅助作用的存在，淋巴改变和其他系统辅助作用可能一起共同参与斑秃的发病[31]。

5 感染和微生物因素

微生物群在各种疾病发病机理中的作用是一个新兴的研究领域。C3H/HeJ小鼠品系不仅是斑秃模型，而且还是第一个被发现能自发炎症性肠病的模型[32]。炎症性肠病可能是人类斑秃的合并症。在不同地理区域实施的斑秃小鼠的皮肤移植实验会出现不一样的结果，尽管这种现象主要归因于饮食中高含量的大豆植物激素，但微生物群也可能发挥了一定作用[33]。此外有研究显示，EBV病毒和猪流感病毒感染也可能是斑秃的一个诱因，但仍需更多的研究来论证。

6 免疫因素

毛囊是一个免疫赦免器官，毛囊隆突和毛球部上皮表达内源性免疫抑制因子如TGF-β1、TGF-β2和α-MSH,同时MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子表达低或缺失使毛囊干细胞和毛球的毛母质细胞避免受到免疫介导的伤害，从而保障毛发持续性生长和毛囊下部周期性的再生[34-40]。正常情况下，机体不会针对毛囊中表达的特定自身抗原产生自身免疫反应[41]。在正常生理条件下，机体会在毛囊及其周围产生局部免疫抑制信号从而抑制向NK细胞（包括CD8+T淋巴细胞）呈递自身抗原所需的表面分子，进而维持毛囊的免疫赦免[9,42]。研究者认为，毛囊免疫赦免的下降是斑秃的主要驱动因素。MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子的低表达以及巨噬细胞迁移抑制因子MIF（一种NK细胞抑制因子）的高表达阻止了健康个体毛囊中CD56+/NKG2D+NK细胞的浸润，但在斑秃患者的毛囊周围却发现明显聚集CD56+/NKG2D+NK细胞[43-44]。斑秃患者外周血细胞中表达NK细胞活化受体（如NKG2D和NKG2C）的CD56+NK细胞亚群数高于对照组，而杀伤细胞免疫球蛋白样受体2D2/2D3低于健康对照组。此外，还有研究结果发现，过敏性疾病也可能和斑秃的发生存在一定的关联，患过敏性疾病的患者较正常人来说更易发生斑秃。有研究结果发现，将斑秃患者分成早发严重组和晚发轻症组，发现在早发严重组中患者体内tIgE和sIgE水平升高，这些升高的tIgE和sIgE可能会影响斑秃患者中免疫应答的强度和时间。因而我们推测变态反应，如尘螨引起的过敏性鼻炎和哮喘可能是通过免疫反应对斑秃起作用。这些现象均说明免疫反应在斑秃发病机制中起着重要作用。

7 结语

自1760年Sauvages对斑秃的病因学进行研究以来已经出现了许多理论。起初研究者认为感染或有毒物质是导致斑秃的病因，随后神经疾病、内分泌紊乱理论被提出来，至20世纪60年代，自身免疫假说广为流行。除西医中提到的理论外，中医对斑秃病因和发病机制的研究也越来越多，从已发表的相关文献看，中医认为斑秃的病因机制多为肝肾不足、血热生风、肝郁血瘀和气血两虚等导致。尽管中西医对斑秃的病因和发病机制均有自己的理论，但传统中医药和西方现代医学对斑秃的发病机制及治疗方向的认识大体一致，大多采用调节免疫、神经精神因素等方法治疗。研究结果表明，更加具体完善地解释斑秃患者发病病因和机制，需利用科学的手段来继续探索更多更合理的病因学理论和机制。只有弄清楚斑秃发病的真正病因和发病机制，才能为后续的精准治疗提供有力的理论支撑，给患者带来福音。

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