高级别胶质瘤术后放疗过程中二次定位必要性研究

吕海鹏，刘晓，胡范祥，赵焕升，王凯，李翊

颅内胶质细胞瘤是神经系统发病率最高、恶性程度最高、死亡率较高、治疗效果最差的原发性脑实质肿瘤，特别是胶质母细胞瘤(GBM)患者(WHO Ⅳ级)，其平均生存时间仅约1年，文献报道其5年生存率也仅9.8%[1]。术后放疗是高级别胶质瘤的重要治疗手段而且通常疗程较长[2]，在放疗过程中术后残腔和水肿带可能会发生改变[3]，如果有改变是否需要修正靶区，针对上述问题笔者开展了相关研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集海军第九七一医院放疗科2015年10月至2019年12月收治高级别脑胶质瘤术后放疗患者20例的病例资料。其中：男13例，女7例，年龄范围28～73岁，平均年龄53岁；WHO分级Ⅲ级12例，Ⅳ级8例；治疗前患者卡氏评分(KPS)评分≥70分。

1.2 体位固定及CT、MRI扫描 患者采用仰卧位，双手置身体两侧，用头颈肩热塑膜固定。使用64排螺旋CT(日本Toshiba公司)，扫描参数：电压120 kV，电流量150 mA，层厚3 mm；采用与CT定位相同的体位进行MRI扫描，并对相同范围行GE 3.0T MRI增强扫描。层厚6 mm，造影剂为钆双胺，采集时间为15 min。患者治疗10～13次按上述办法重新扫描获取CT和MR图像，并将所有图像数据传输至VARIAN Eclipse治疗计划系统(treatment planning system，TPS)。

1.3 靶区定义、勾画和处方剂量 将CT及MRI图像融合后进行靶区勾画。靶区勾画主要参照EORTC勾画原则，术后残腔(GTV)包括MRI T1增强区和术腔，包含术后残腔和水肿带体积(CTV)为GTV外扩2 cm并参照RTOG原则尽可能包括瘤周水肿区；对于颅骨、脑室、大脑镰、小脑幕、视器、脑干等一些天然屏障区域外扩0.1 cm。计划靶区体积(planning target volume，PTV)外扩0.5 cm。勾画正常脑组织、视神经、眼球、视交叉、晶体、脑干等危及器官。处方剂量：PTV为20～26 Gy/10～13次。治疗10～13次后按照二次定位获取的图像并按上述标准重新勾画靶区制定治疗计划，按照首次治疗的处方剂量补至60 Gy。

1.4 计划设计与数据采集 利用首次定位获取的CT-MR配准图像和放疗医生勾画的靶区制定治疗计划。计划采用固定野调强技术，5～7野非均分照射，射野角度以肿瘤位置和有利于危及器官的保护作为选择标准。多叶准直器(multi-Leaf collimator，MLC)采用sliding window技术，全部计划均在VARIAN Eclipse 13.5上完成。危及器官辐射限量为：晶体Dmax<8 Gy；脑干Dmax<54 Gy；视神经Dmax<50 Gy；视交叉Dmax<50 Gy；眼球Dmax<30 Gy计划评估以PTV接受95%处方剂量的照射为标准。计划优化过程中，在满足处方剂量的前提下，危及器官的优化参数能够满足限定剂量的就尽可能降低数值；少数参数如晶体或视交叉如距离靶区太近则适当放宽要求。按照上述方法和要求制定第二次定位的放疗计划，2次治疗计划总处方剂量为60 Gy。

将首次定位和重新定位修改后的计划利用VARIAN Eclipse系统plan sum功能相加得到叠加的计划，命名其为PLANsum；将首次定位治疗30次不做修改的计划命名为PLANonly。利用计划系统DVH分别记录2个治疗计划GTV、CTV；5、10、15、20、25、30 Gy等剂量曲线所包绕的正常脑组织，即V5、V10、V15、V20、V25、V30及平均剂量Dmean；视神经、视交叉、晶体、眼球最大剂量Dmax；脑干最大剂量Dmax。

1.5 统计学处理 比较PLANsum和PLANonly中获取的参数是否存在差异从而说明二次定位是否会影响靶区及危及器官的剂量分布。PLANsum和PLANonly中获取的参数取平均值，数据采用均数±标准差(x±s)表示。采用SPSS 23.0软件进行两配对样本t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后残腔体积和水肿带体积变化 两次定位术后残腔体积分别为(94.16±35.25)ml和(95.77±36.03)ml，2者比较差异无统计学意义(P>0.05)；瘤周水肿带体积有明显改变，分别为(225.93±65.68)ml和(186.46±55.78)ml，2者比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1及图1～2。

表1 术后残腔体积和水肿带体积变化(ml，x±s)

注：A为首次定位MR所示残腔(橙色)，B为第2次定位MR所示残腔(红色)图1 两次定位MR所示脑恶性胶质瘤术后残腔位置及体积变化

注：左图红色轮廓为首次定位MR所示水肿带范围，右图绿色轮廓为第2次定位MR所示水肿带范围图2 两次定位脑恶性胶质瘤周围水肿带范围变化

2.2 正常脑组织受照情况 PLANonly和PLANsum相比正常脑组织低剂量辐射V5、V10、V15基本相同，分别为(83.98±7.94)%和(83.71±8.26)%、(79.22±7.89)%和(78.77±8.37)%、(73.58±9.85)%和(71.11±9.27)%，差异均无统计学意义(均P>0.05)；V20、V25、V30则变化明显，分别为(66.79±9.36)%和(59.99±9.80)%、(54.52±12.66)%和(49.87±9.42)%、(43.41±12.71)%和(35.74±10.65)%，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 正常脑组织剂量变化情况(%，x±s)

2.3 其他危及器官剂量改变 PLANonly和PLANsum所有的危及器官辐射剂量都有下降的趋势，只有一部分危及器官的受照剂量差异有统计学意义，如左晶体、右视神经、右眼、脑干最大剂量，分别为(7.65±1.61)Gy和(6.65±1.30)Gy、(34.37±8.68)Gy和(28.35±9.63)Gy、(26.98±6.95)Gy和(21.75±5.00)Gy、(56.56±4.83)Gy和(50.73±10.40)Gy，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 危及器官辐射剂量变化情况(Gy，x±s)

3 讨论

由于脑胶质瘤无包膜以及具有浸润性生长的生物学特性，手术完全切除难度很大，所以脑胶质瘤术后放疗的预防照射靶区较大[4]。而放射线对术后残腔的照射范围与周围放射性脑水肿的发生有密切的关系。放射治疗后，靶区旁组织的神经元、胶质细胞及血管内皮均出现不同程度的损伤，但主要以胶质细胞损伤较为明显，可以造成细胞性脑水肿。由于血管内皮损伤，血脑屏障破坏，引起血浆渗漏，亦可造成血管性脑水肿。放射性脑水肿多为二者的混合性水肿[5]。因此在治疗过程中如果监测到残腔体积的改变并加以调整就可以降低瘤周水肿的程度。本研究尽管术后残腔体积在两次定位后没有差别(P>0.05)，但有个别患者术后残腔体积发生明显改变，何种原因促使残腔体积变小还需进一步深入研究。

相比于术后残腔的鲜有变化，放疗期间水肿带范围的改变较为明显(P<0.05)，这与放疗期间脱水剂与激素的联合[6]使用有关。如果采用EUROG原则勾画靶区，无需考虑水肿带的变化，如果采用RTOG原则勾画靶区，水肿带范围的改变使得修改计划变得有意义[7]。但运用这两种勾画原则的大型多中心临床研究(CENTRIC和RTOG0525)并没有发现两者的PFS或OS存在显著差异[8-9]。因此本研究根据病变的位置、水肿带的大小、术后残腔的大小、患者的年龄等因素灵活选择勾画方式，并在治疗过程中对瘤周水肿带及残腔的变化予以修正。对比2种治疗方案显示修正靶区的方案全脑受照剂量不同程度降低，2种方案低剂量辐射范围大致相同，但是从V5到V15差异呈扩大趋势；V20、V25、V30则变化明显，尤其是V30范围的扩大可能会增加放射性脑损伤的发生概率。有研究表明，全脑照射30 Gy以下时血脑屏障的通透性可以修复，超过30 Gy后则难以修复。而血脑屏障通透性的不可逆改变就是放射损伤的结果，也可能是放射后继发性脑损伤的原因[10]。由此可见，减少全脑照射剂量，尤其是减少≥30 Gy的照射范围可以降低放射性脑损伤的发生概率。另外，脑胶质瘤多发生于脑实质内，放疗易发生脑水肿，且与治疗容积密切相关，治疗体积越大，放射性脑水肿发生的概率越大[11]。在治疗过程中减少治疗体积无疑会减小放射性脑水肿的发生机会，从而使患者能够顺利的完成放疗。

本研究显示，治疗范围的缩小对于危及器官的影响常常具有偶然性。危及器官如视神经、视交叉、晶体、脑干等都采用零体积-剂量评价，这类危及器官的评价方式决定了其安全与否和其与照射区的距离关系密切。瘤周水肿带的边界紧邻哪个危及器官，往往就会对其受照剂量产生较大负面影响。如果脑水肿的消退恰好来自这样的敏感边界则在首次计划时比较棘手的临近危及器官在靶区修正后受照剂量便会大幅度降低，得到有效保护。这一现象说明，如果脑胶质瘤术后发现瘤周水肿带紧邻危及器官，在放疗进程中应密切观察危及器官附近水肿带的变化，在恰当的时机及时修改放疗计划以更好的保护危及器官。

总之，由于脑胶质瘤放疗范围大，疗程长，在整个治疗过程中，尤其是放疗前期如果发现照射区发生影像学变化，应考虑及时修改靶区，在不遗漏靶区的前提下尽量减小照射范围，以提高患者的放疗耐受程度和放疗后生存质量。