乳腺癌精准医疗大数据的可视化分析

张秀梅，翟运开，赵杰，赵萌

乳腺癌是女性常见癌症，据世界卫生组织国际癌症研究项目的报告，2018年全球女性乳腺癌发病率高达46.3/100 000，居于女性癌症的首位[1]。随着人口老龄化以及饮食结构的改变，中国女性乳腺癌的发病率呈现出逐年上升的趋势，同时呈年轻化迹象[2-3]。目前，临床上主要根据乳腺癌的分期和患者的身体状况，采取手术、放疗、化疗、内分泌治疗和生物靶向治疗以及中医药辅助治疗等多种方法进行治疗[4-7]。现今针对乳腺癌，已从经验型治疗走向了循证治疗，并逐步走进了精准医疗的阶段[8-9]。

随着基因组和蛋白组测序技术的快速进步，美国国家科学院在2011年提出了精准医学的理念，其旨在通过评估患者的基因组、蛋白质组等组学信息，建立新的知识网络，促进生物医学研究及其与临床研究的密切结合，最终制定个体化的治疗方案。利用精准医学技术可充分地将生物学信息与大数据技术结合，更好地认识乳腺癌发生以及治疗过程中的生物学特性，并预测乳腺癌的发展。

目前有关于乳腺癌精准治疗的研究项目及研究文章、临床注册、药物与专利都十分丰富，因此希望通过检索中国的万方数据库，美国的Web of Science数据库，以及中国临床注册中心和北美临床注册中心，中国国家药品监督管理局及美国食品药品监督管理局收集乳腺癌精准医疗的相关信息，分析乳腺癌精准医疗的既往概况以及动态演化历程，并基于此对未来乳腺癌的精准医疗的前沿研究热点和发展趋势提供帮助。

1 数据和方法

于2020年2月收集中国万方数据库以及美国Web of Science数据库中有关乳腺癌精准医疗研究的文献，以检索词“乳腺癌；精准医疗；精准医学；个性化治疗；precision medicine；individual medicine；personalized medicine；breast cancer”检索2000年1月至2019年12月前发表的相关研究。检索中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn)和北美临床试验注册中心(clinicaltrials.gov)建库至2019年12月收录的有关乳腺癌精准医疗的临床注册项目文章。检索中国国家药品监督管理局以及美国食品药品监督管理局建库至2019年12月纳入的有关乳腺癌精准医疗的相关药物信息。

利用中国万方数据库和美国Web of Science核心数据库自带软件对乳腺癌精准医疗相关文献的发表时间、作者、机构、期刊、基金进行分析。对中国临床试验注册中心、北美临床试验注册中心注册信息、药监局药物信息信息进行手动分析，利用Excel 2010软件对结果进行分类。

2 结果

2.1 年均发文量变化的分析 在中国，共检索到450篇与乳腺癌精准医疗有关的研究文章。在2009年以前相关研究的发文量较少，2010至2015年间缓慢增加，2016年开始出现跳跃式增长，近3年发文量保持在80篇以上，见图1A。

全球共有2 303篇与乳腺癌精准治疗有关的研究文章，从2007年与乳腺癌精准治疗有关的研究文章数量开始缓慢增长，同样2016年也出现跳跃式增长，2016—2019年每年的发文量均超过300篇，详见图1B。从中可见，中国以及全球在2016年出现有关乳腺癌精准治疗研究文章迅猛增长的态势。其主要原因为：①2015年1月20日在美国的国情咨文中提出“精准医疗计划”，并希望精准医疗可以引领一个医学的新时代；②2016年3月5日，精准医疗(基因组学)成为中国“十三五”100个重大项目之一，同时科技部也发布了有关国家重点研发计划精准医疗研究等重点专项的通知，这使其成为当年中国优先启动的重点专项；③2016年4月15日，中国国家卫生和计划生育委员会和科技部共同研讨精准医疗研究计划；④2016年6月美国颁布了一份关于精准医疗计划相关的数据安全框架草案；⑤2016年6月底，法国也启动了一项精准医疗的项目——法国基因组医疗2025 (France Genomic Medicine 2025)项目；⑥2016年7月7日，美国食品药品监督管理局发布2个指导草案“基于NGS技术的针对生殖系疾病的体外诊断的FDA监督标准”和“使用公共人类基因遗传差异数据库来支持以NGS技术为基础的体外诊断的临床有效性”，两者都可能进一步加速精准医疗计划的实施；⑦2016年7月初，美国宣布将投入5 500万美金新建一个有关精准医疗的公用数据库，该数据库将涵盖超过100万位志愿者的详细健康信息，可用于疾病与个性化药物和疗法的研究。由于精准治疗在目前的主要应用领域为肿瘤学，而乳腺癌是女性最为常见的肿瘤，因此在2016年便出现了中国以及全球对乳腺癌精准医疗研究全面爆发的现象。

乳腺癌的分子分型有Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、基底细胞型(Basal-like型)以及三阴性乳腺癌5种，其中关于三阴性乳腺癌的研究发文的数量最多，而这5种不同亚型乳腺癌的年发文量峰值均为2016或2017年，见图1C。对于乳腺癌的精准治疗的主要靶点为HER2、EGFR、CDK4/6、PIK3CA和PARP，其中发文量最大的为HER2，这也是目前乳腺癌药物的主要靶点，其次为EGFR，见图1D。

注：1A为中国乳腺癌精准医疗研究的年发文量变化，中国乳腺癌精准医疗研究从2016年起出现跳跃式增长(数据来源自中国万方数据库)；1B为全球乳腺癌精准医疗研究的年发文量变化，从2016年起全球乳腺癌精准医疗研究呈现迅猛发展(数据来自于美国Web of Science数据库)；1C为不同亚型乳腺癌精准医疗研究的全球年发文量趋势(数据来自于美国Web of Science数据库)；1D为基于不同基因靶点的乳腺癌精准医疗研究的全球发文量趋势(数据来自于美国Web of Science数据库)图1 乳腺癌精准医疗研究的年发文量

2.2 主要研究机构分布的分析 上海交通大学是中国国内发表乳腺癌精准治疗研究相关文章最多的机构，其次是北京大学第一医院和江苏省人民医院，见图2A。但是，中国乳腺癌精准治疗研究机构发文量的排名与复旦大学中国医院及专科声誉排行榜(肿瘤科排行榜)的排名存在差异，见图2B。这可能由于国内部分医院有关乳腺癌精准医疗的研究成果更多发表于国际期刊中。

在全球范围内，美国哈佛大学是发表乳腺癌精准治疗文章最多的机构，其次为法国国家健康与医学研究院，而后是加州大学以及德克萨斯大学，见图2C。在全球发文量名列前茅的美国机构也是美国新闻与世界报道(US News and World Report)中肿瘤科排名较前的医院所在的学校，见图2D。而法国国家健康与医学研究院，是全球第二大生物医学研究机构，仅次于美国的NIH以及欧洲第一大生物医学研究机构，也是欧洲第一大专利注册生物医学学术研究实体，在2016年汤森路透世界最具创新能力的公共研究机构排名中位居第9。在全球范围内研究乳腺癌精准医疗最多的机构中，中国机构排名最高为中科院，排名第35位，这说明中国在乳腺癌精准治疗的研究方面仍有很大前进的空间。

由于大多数研究文章未明确乳腺癌的亚型以及靶点类型，所以不同机构发布的有关不同亚型的乳腺癌和针对不同靶点的乳腺癌精准医疗的研究文章均数量较少。

2.3 研究的地域分布分析 基于美国Web of Science数据库的数据，分析得出有关乳腺癌精准治疗的研究文章主要分布在美国(917篇)、中国(190篇)、德国(143篇)、英国(139篇)、加拿大(128篇)、法国(108篇)、意大利(105篇)、荷兰(79篇)、澳大利亚(74篇)、日本(53篇)以及西班牙(53篇)，其中美国在2010/2016年逐年增加，而后下降；而中国在2015年起明显增加，见图3。与图2C的数据合并后分析，可见中国有关乳腺癌精准治疗的研究文章相对较为分散，尚未形成合力。因而可认为通过相关机构整合中国国内乳腺癌精准治疗研究的力量，可为乳腺癌精准治疗的新时代提供更多的数据帮助。

2.4 主要研究者 中国人民解放军总医院第五医学中心(原解放军第307医院)乳腺肿瘤科的江泽飞教授为中国发文量最多的研究者，见图4A。江泽飞教授是中华临床肿瘤学会秘书长，也是首位St.Gallen国际乳腺癌治疗专家共识主席团华人代表，其执笔完成了首部《NCCN乳腺癌指南》中文版以及中国首部《CSCO乳腺癌诊疗指南》。同时由江泽飞教授牵头建立的CSCO 乳腺癌数据库是目前中国甚至全球最全面的乳腺癌数据库之一。

在全球范围内，ANDRE F(巴黎第十一大学)和KATOH M(日本国立癌症研究中心)是发文量最多的研究单位，分别发表了15篇文章，其次为GINSBURG GS(杜克大学)和ROUKOS DH(约阿尼纳大学)，各14篇文章，见图4B。

2.5 主要发表期刊的分析 中国发表乳腺癌精准治疗研究文章的主要期刊为《中华乳腺病杂志(电子版)》，见图5A。《中华乳腺病杂志(电子版)》是中国唯一公开发行的乳腺病专业学术期刊，其主要反映中国在乳腺病学的基础与临床科研工作的重要成就与进展，因此其在乳腺癌精准治疗研究收录的文献数量最为丰富。

注：2A为中国乳腺癌精准治疗研究年发文量最多的机构(数据来源自中国万方数据库)；I～X分别为上海交通大学、北京大学第一医院、江苏省肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、军事医学科学院附属医院、四川大学华西医院、复旦大学附属肿瘤医院、广东省人民医院、解放军总医院、长海医院；2B为复旦大学中国医院及专科声誉排行榜-肿瘤科排行榜；2C为全球乳腺癌精准治疗研究年发文量最多的机构(数据来自于WebofScience数据库)；I～X分别为Harvard University，Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale，University of California System，University of Texas System，UNICANCER，University of Toronto，UTMD Anderson Cancer Center，National Institutes of Health,USA，Dana Farber Cancer Institute，Memorial Sloan Kettering Cancer Center；2D为美国新闻与世界报道2019至2020年全美最佳医院排行榜图2 乳腺癌精准治疗研究在不同研究机构的分布

注：3A为乳腺癌精准治疗研究文章的国家/地区共现图谱；3B为主要分布的国家的年发文量变化；3C为主要分布的国家在2010至2019年发文量的年度变化图3 美国Web of Science数据库核心合集中乳腺癌精准治疗研究文章在不同国家的分布

注：4A为乳腺癌精准治疗研究在中国研究者中的分布(数据来源自中国万方数据库；I～X分别为江泽飞、刘倩、刘荫华、吴志、李恒宇、辛灵、姜军、廖宁、徐玲、李建斌；4B为乳腺癌精准治疗研究文章在全球研究者中的分布(数据来自于Web of Science数据库)；I～X分别为Andre F，Katoh M，Ginsburg GS，Roukos DH，Petricoin EF，Goncalves A，Jorgensen JT，Kurzrock R，Le Tourneau C，Pantel K图4 乳腺癌精准治疗研究在不同研究者的分布

全球发表乳腺癌精准治疗文章的主要期刊为personalized medicine，其次为oncotarget，随后为annals of oncology和expert review of molecular diagnostics，见图5B。全球不同期刊发表的针对不同亚型或者不同靶点的乳腺癌的精准医疗的文章也是较为均衡的。

注：5A为乳腺癌精准治疗研究文章在中国期刊中的分布(数据来源自中国万方数据库)；I～X分别为《中华乳腺癌杂志》《现代肿瘤医学》《精准医学杂志》《护理实践与研究》《医学信息》《国际肿瘤学杂志》《临床医药文献电子杂志》《医学综述》《中国实用外科杂志》《中国肿瘤临床》；5B为乳腺癌精准治疗研究文章在全球期刊中的分布(数据来自于Web of Science数据库)；I～X分别为Personalized Medicine，Oncotarget，Annals of Oncology，Expert review of Molecular Diagnostics，Plos One，Pharmacogenomics，Clinical Cancer Research，Cancer Research，International Journal of Molecular Sciences，Scientific Reports图5 乳腺癌精准治疗研究文章在不同期刊的分布

2.6 基金分布分析 乳腺癌精准治疗研究文章在中国主要受到中国国家自然科学基金委员会的资助，见图6A；而全球范围内，此类研究文章的最主要资助机构为美国卫生与公共服务部以及美国国立卫生研究院，其次为美国国家癌症研究所和中国国家自然科学基金委员会，见图6B。

注：6A为乳腺癌精准医疗研究文章在中国基金资助的分布(数据来源自中国万方数据库)；I-X分别为国家自然科学基金资助项目、上海市浦江人才计划项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、北京市科技计划项目、黑龙江省青年科学基金、辽宁省自然科学基金计划项目、政府资助临床医学优秀人才培养和基础课题研究项目计划、2015年辽宁省第四批次科学技术计划项目、协和中青年科研基金、浙江省医药卫生科技计划项目；6B为乳腺癌精准医疗研究文章在全球基金资助的分布(数据来自于美国WebofScience数据库)图6 乳腺癌精准医疗研究的基金资助分布情况

2.7 乳腺癌精准医疗研究的热点分布 通过中国万方数据库的关键词分析获得了乳腺癌精准医疗的关键词图谱，发现中国的乳腺癌精准医疗的重点是乳腺癌的分子亚型、基因分型、检测以及治疗方法，见图7，这些也是乳腺癌在中国治疗的热点，即通过患者的基因分析进行精准的诊断，并基于此进行精确决策以及精细治疗，以达到改善患者预后的目的。同样，基于citesapce的关键词分析也得出了全球乳腺癌精准医疗的热点分布情况，其中频率最高的10个热点词依次为breast cancer、personalized medicine、cancer、precision medicine、expression、therapy、women、chemotherapy、survival和biomarker，其频率均超过100次。

注：基于中国万方数据库得出的乳腺癌精准医疗研究的关键词图7 乳腺癌精准医疗研究的热点分布情况

2.8 临床注册项目 由图3可见乳腺癌精准医疗的研究主要分布于中国和美国，所以继而对中美两国临床注册机构(中国临床注册中心和北美临床注册中心)以及药物审批情况进行分析。

中国临床注册中心收录的有关乳腺癌的临床注册有177项，其中以HER2为靶点的临床注册数量最多，共计41项。在北美临床注册中心中共有3 663项有关乳腺癌治疗的研究，这些研究主要集中在美国、欧洲和中国，其中846项涉及HER2，95项涉及EGFR，41项涉及CDK4/6，17项涉及PARP，13项涉及PIK3CA，其中基于HER2靶点的研究占最大。

2.9 相关药物信息分析 检索中国国家药品监督管理局以及美国食品药品监督管理局公开发布的药物信息，发现目前已上市的乳腺癌精准治疗药物的治疗靶点主要为HER2，也存在靶点为PARP-1,2,3、PIK3CA、PD-L1、mTOR、CDK4/6、EGFR和HER4的药物。研制这类靶向药物的企业主要为诺华、辉瑞等跨国药企，中国企业对于乳腺癌精准治疗的药物的研发能力还有待提升，见表1。

表1 2018年以来全球批准的乳腺癌精准治疗的药物

由于乳腺癌治疗存在多种靶点，中国国家药品监督管理局已批准15种的用于乳腺癌的临床分型诊断的多种试剂盒的主要靶点与治疗靶点是一致的，均为HER2，其他靶点还有TOP2A基因和PIK3CA基因。Trastuzumab(曲妥珠单抗，商品名为赫赛汀)就是一种特异性针对HER2阳性乳腺癌的药物，也是目前上市最早的一种乳腺癌精准治疗的药物。

3 讨论

乳腺癌是目前中国癌症治疗中预后较好的癌种之一，2019CSCO乳腺癌诊疗指南提到，中国乳腺癌的5年生存率过去10年间已提高了7.3%，达83.2%，但仍低于美国(90.2%)、澳大利亚(89.5%)和日本(89.4%)等发达国家。这说明在中国对于乳腺癌的治疗仍存在提升的空间。

虽然“精准医疗”这一概念早在2011年即被美国医学界提出，但到2016年才有多个国家发布了有关精准医疗的研究计划及政策，使得其成为全球主要国家的医疗政策，这是近几年针对乳腺癌精准医疗的研究得到急剧增长的主因。文章结果显示，美国和中国是进行乳腺癌精准医疗研究的主要国家；多个知名大学/医疗机构对于乳腺癌精准医疗也都进行了深入的研究和布局；各国国家基金也都着力于资助乳腺癌精准医疗研究。

在乳腺癌的治疗方面，精准医疗可通过易感基因检测警示高危人群主动预防，通过个体化用药为患者提供更精准的治疗方案，通过预后监控预警复发危险等，这些都有助于早期诊断和治疗将有助于大幅提高乳腺癌患者的生存率。

基因靶向疗法是通过为乳腺癌患者量身定制靶向药物，可最大程度降低患者的复发风险，显著延长其生存周期，并可通过靶向治疗的疗效进行前瞻性的预测，为后续治疗提供参考。因而基于基因水平的靶向疗法也是未来临床的发展趋势之一。但是由于目前国内外临床使用的基因靶向药物数量较少，且对多种突变靶点尚无特异性的药物，因而探索新型的基因靶点以及基因靶向药物或将成为未来乳腺癌精准医疗研究的热点。

由于乳腺癌患者特定位点的基因突变与抗肿瘤药物的疗效有直接的相关性，一般认为不同患者对特定药物的敏感性和毒副反应是不同的，因而通过检测靶点基因，可以指导临床精准用药，从而提高治疗的有效性和安全性。目前仅中国就已批准15种与乳腺癌基因检测有关的试剂盒。行业的激烈竞争使乳腺癌基因检测的成本不断下降，从而使患者更易于接受检测，结果使医生更容易区分乳腺癌/癌症分型，并可为患者提供更适宜的治疗方案。由于近年来国内外颁布的相关政策和法规的支持，肿瘤基因测序平台已成为中国及全球最具创新潜力的医药平台之一。

乳腺癌精准医疗目前存在着一些问题，如临床和组织学等精准医疗相关数据总量虽不断扩大，但大量数据分散在不同的城市、医院、系统、设备中，缺少收集、存储、分析、共享大数据的平台和应用系统。同时目前中国精准医疗的实施多限于发达地区的三甲医院，不发达地区或者基层医院还没有很好的实施乳腺癌精准医疗的条件，故建立全国性的平台是将乳腺癌精准医疗实施落实到更为广泛地区的基础。

因此基于基础研究、临床研究以及产业化应用的需求，希望能够建立一个精准乳腺癌信息服务集成整合平台，结合中国甚至全球乳腺癌精准医疗的相关科研成果与临床诊疗资源，推动乳腺癌个体化诊治与服务的发展。在建立平台方面，中国万方数据库等国内知名数据库都有着比较优越的先天条件，其中万方肿瘤精准知识库即是一个能为乳腺癌精准医疗创新链、产业链和服务链提供大量多方位的信息支持基础服务的平台，同时可在临床上以肿瘤个体化治疗疾病靶点基因诊断信息为基础，以循证医学研究结果为依据，帮助医生为乳腺癌患者提供精准的治疗方案。万方肿瘤精准知识库还能在中国乳腺癌精准医疗涉及的大量个体数据、专业设备、科学应用路径、财务补偿、法律伦理、实验室建设与运营、产业支撑的诸多重要的问题上发挥独特的桥梁作用。