熊去氧胆酸联合糖皮质激素治疗伴自身免疫性肝炎特征原发性胆汁性胆管炎的效果分析

杨 宁，田思远，张 苗，马硕怡，刘雁声，韩 英

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种由自身免疫介导的慢性胆汁淤积性疾病，发病机制目前尚不明确，大多认为与个体遗传易感性及环境因素共同作用有关[1-2]。熊去氧胆酸(UDCA)作为PBC治疗的一线药物，可有效降低胆汁淤积相关指标，延缓病情进展，显著延长患者无肝移植生存期[3]。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种针对肝实质细胞的自身免疫性疾病，临床以相关自身抗体阳性、免疫球蛋白G(IgG)升高、转氨酶升高、组织学表现界面性肝炎为特征[4]。免疫抑制治疗可使大部分AIH患者获得组织学缓解、防止肝衰竭的发生，并延长患者生存期[5]。临床上有部分PBC患者会在初诊时或诊治过程中合并AIH的临床特征，通常称这种情况为PBC-AIH重叠综合征(PBC-AIH overlap syndrome, PBC-AIH OS)。与单纯PBC患者相比，PBC-AIH OS患者疾病进展较快，发生肝硬化、门脉高压、胃食管静脉曲张、腹水、消化道出血、肝移植及死亡的风险都显著升高[6-7]。此外，PBC-AIH OS的治疗也与单纯PBC有所不同，研究显示，UDCA联合糖皮质激素能提高患者生化应答率，延缓甚至逆转组织学进展[8-9]。1998年法国学者Chazouillères等提出了用于诊断PBC-AIH OS的巴黎标准，这一标准也已被欧洲肝病研究学会(European assciation for the study of the liver, EASL)采纳，作为诊断PBC-AIH OS的推荐方法[10]。然而部分学者认为巴黎标准过于严苛，虽能避免PBC-AIH OS的过度诊断，但同时会漏诊部分可能获益于联合糖皮质激素治疗的患者[11]。临床上一些符合PBC诊断标准患者常伴有AIH的部分特征，但依据巴黎标准并不能被诊断为PBC-AIH OS，故称之为伴AIH特征PBC，其是否需UDCA联合糖皮质激素治疗还未明确。故本研究回顾分析我院2008年12月—2019年12月收治的178例伴AIH特征PBC患者的临床资料，观察UDCA联合糖皮质激素的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1基线资料及分组 178例伴AIH特征PBC患者排除病毒性肝炎、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损害、肝移植术后患者，且随访时间>1年。根据治疗方案的不同将178例分为单药治疗组145例和联合治疗组33例，2组性别、年龄、生化免疫指标等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 伴自身免疫性肝炎特征原发性胆汁性胆管炎2组基线资料比较

1.2诊断标准 PBC的诊断参照2017年“原发性胆汁性胆管炎诊疗指南”[11]，即同时满足以下3条标准中的至少2条:①反映胆汁淤积的相关指标，如碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转移酶(GGT)升高；②抗线粒体抗体(AMA)/AMA-M2阳性；③肝组织学可见PBC特征性胆管损害。伴AIH特征PBC的界定使用国际自身免疫性肝炎小组(international autoimmune hepatitis group, IAIHG)简化积分系统[12]。简化积分<6分排除AIH，为单纯PBC；简化积分≥6分不能排除AIH，为伴AIH特征PBC。

1.3治疗方法及疗效评估 单药治疗组接受UDCA 13～15 mg/(kg·d)单药治疗；联合治疗组接受UDCA 13～15 mg/(kg·d)联合醋酸泼尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)治疗，醋酸泼尼松按照2010年美国肝病研究学会(American association for the study of liver diseases, AASLD)推荐的方法进行减量，最终以5～10 mg/d维持治疗[13]。伴AIH特征PBC疗效评估参考文献[9,14]。丙氨酸转氨酶(ALT)应答定义为ALT水平降至正常，IgG应答定义为IgG≤16 g/L；ALP应答定义为ALP较基线值下降>40%或降至正常；完全生化应答定义为：ALT、ALP、IgG都降至正常。病理分期采用慢性肝炎分期标准，炎症程度≤G2、纤维化程度≤S2为病理早期；炎症程度>G2、纤维化程度>S2为病理晚期。组织学缓解定义为炎症或纤维化分级分期减少至少1级。

1.4观察指标 比较2组治疗前后血清生化免疫指标差异；观察2组血清生化免疫指标随治疗时间的动态变化；观察18例初始使用UDCA单药治疗应答不佳后联用糖皮质激素治疗患者治疗前后血清生化免疫指标变化；比较2组治疗后生化应答及组织学缓解情况；利用Logistic回归分析寻找影响疗效的相关因素。

2 结果

2.1治疗前后血清生化免疫指标比较 2组在接受治疗1年后，分别对比治疗前后血清生化免疫指标发现，2组ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、ALP、GGT、免疫球蛋白M均显著下降(P<0.05或P<0.01)，血清球蛋白(GLB)、IgG治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，但联合治疗组治疗1年后GLB、IgG下降，单药治疗组上升，见表2。各生化免疫指标动态观察可见，2组仅GGT、IgG、GLB在部分月份比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见图1。18例初始单用UDCA应答不佳患者在单用1年UDCA后，仅ALP、GGT显著改善(P<0.05)；加用糖皮质激素1年后，除GGT外，各项指标均显著改善(P<0.05或P<0.01)，见表3。

表2 伴自身免疫性肝炎特征原发性胆汁性胆管炎2组治疗前后血清生化免疫指标比较[M(P25～P75)，U/L]

图1 伴自身免疫性肝炎特征原发性胆汁性胆管炎2组血清生化免疫指标随治疗时间的变化情况 联合治疗组接受熊去氧胆酸联合醋酸泼尼松治疗，单药治疗组接受熊去氧胆酸单药治疗；AST为天冬氨酸转氨酶，ALT为丙氨酸转氨酶，GGT为谷氨酰转移酶，ALP为碱性磷酸酶，IgG为免疫球蛋白G，IgM为免疫球蛋白M，ALB为血清白蛋白，GLB为血清球蛋白；与单药治疗组同时间比较，aP<0.05，bP<0.01

表3 初始UDCA单药治疗后加用糖皮质激素的伴自身免疫性肝炎特征原发性胆汁性胆管炎18例血清生化免疫指标变化[M(P25～P75)]

2.2生化应答及组织学缓解情况比较 联合治疗组ALP、ALT、IgG生化应答率虽均高于单药治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)；病理方面，单药治疗组与联合治疗组分别有32例、10例接受了36.0(12.0～84.0)个月的规范治疗后再次接受肝脏穿刺检查，发现联合治疗组组织学缓解率虽高于单药治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 伴自身免疫性肝炎特征原发性胆汁性胆管炎2组生化应答及组织学缓解情况比较[例(%)]

2.3疗效影响因素分析

2.3.1生化应答影响因素分析：以是否达到完全生化应答为因变量(0=未达到完全生化应答，1=达到完全生化应答),自变量包括年龄、性别、生化免疫指标、自身抗体、治疗方式、病理分级分期等。先利用单因素Logistic回归方程逐个分析可能的影响因素，检验水平设置为P<0.1。共得到6个可能因素，分别是性别、治疗方式、ALP、IgG、IgM、抗Ro-52抗体，再将其纳入多因素Logistic回归分析，结果显示ALP、IgG、抗Ro-52抗体是伴AIH特征PBC患者完全生化应答的影响因素(P<0.05或P<0.01)，见表5。

表5 伴自身免疫性肝炎特征原发性胆汁性胆管炎患者完全生化应答多因素Logistic回归分析

2.3.2组织学缓解影响因素分析：以是否达到组织学缓解为因变量(0=未达到组织学缓解，1=达到组织学缓解)，以“2.3.1”相同方法分析，结果显示抗SSA抗体是伴AIH特征PBC患者组织学缓解的影响因素(OR=0.374,95% CI：0.194，0.719，P=0.003)。

3 讨论

自身免疫性肝病主要包括PBC、AIH及原发性硬化性胆管炎，其中以PBC和AIH较为常见。PBC和AIH均为自身免疫介导的肝胆炎症损伤性疾病,二者在临床表现、生化、血清学、病理学及治疗方面都各有特点。部分PBC患者可在初诊时或随诊过程中同时表现AIH的临床特征,临床通常称这种情况为PBC-AIH OS。相比单纯PBC或AIH，PBC-AIH OS患者病情进展快，发生肝硬化不良事件的风险显著升高[15]。

巴黎标准目前已经被EASL及AASLD采纳，作为诊断PBC-AIH OS的推荐方法[10,13]。然而有研究显示，在中国人群中使用巴黎标准诊断PBC-AIH OS虽特异度较高，但敏感度较低[16]。临床部分符合PBC诊断标准的自身免疫性肝病患者会伴随AIH特征，如转氨酶、IgG升高，组织学表现出界面性肝炎，但依据巴黎标准仍无法诊断为PBC-AIH OS，故称这类患者为伴AIH特征PBC，其是否需要在UDCA治疗基础上联合使用糖皮质激素目前仍鲜有报道。故本研究对178例伴AIH特征PBC患者进行回顾性分析，旨在探讨此类患者的最佳治疗方法。

本研究显示，经过1年的规范治疗，2组均可显著改善转氨酶、ALP、GGT、IgM，虽单药治疗组治疗1年后IgG与GLB水平上升，联合治疗组下降，但差异并未显示有统计学意义。PBC患者因胆汁淤积可造成邻近胆管的肝细胞受损，也会表现为转氨酶轻度升高，UDCA治疗后随着胆汁淤积症状的减轻，转氨酶也会逐步降低。本研究2组患者转氨酶多为轻度升高，这或许是2种治疗方法降低转氨酶效果类似的原因。观察各指标随访过程中的动态变化也可以发现，2组仅GGT、IgG、GLB在部分月份存在显著差异。生化应答率方面，虽联合治疗组ALP、ALT、IgG生化应答率均高于单药治疗组，但差异均无统计学意义；组织学缓解方面，共有42例患者进行了二次肝脏穿刺(单药治疗组32例、联合治疗组10例)，结果显示联合治疗组组织学缓解率高于单药治疗组，分别为60.0%和34.4%，但由于病例数较少，差异并未显示出统计学意义。

此外，笔者对18例初始单用UDCA治疗应答欠佳后再联用糖皮质激素治疗患者进行分析，对比这18例患者加用UDCA前、加用激素前及加用激素1年后数据发现，单药治疗虽可降低ALP、GGT胆汁淤积指标，但并未显著改善转氨酶及免疫球蛋白水平，其IgG、IgM水平治疗后反而升高；加用激素后，转氨酶及免疫球蛋白显著下降，胆汁淤积指标也继续降低。这提示，对规范UDCA单药治疗后生化应答不佳的伴AIH特征PBC患者，可考虑加用糖皮质激素以提高生化应答率。因完全生化应答与患者的疾病进展、预后及复发关系密切，对其进行Logistic回归分析可以发现，虽然单因素Logistic回归分析结果提示治疗方式与完全生化应答相关，但是多因素Logistic回归分析结果并未提示二者相关，这或许和联合治疗组例数较少有关。本研究多因素Logistic回归分析结果显示与完全生化应答显著相关的因素有基线ALP、IgG水平及抗Ro-52抗体，与组织学缓解显著相关的因素为抗SSA抗体。Corpechot等[17]发现，治疗应答不佳的PBC患者基线ALP水平显著高于应答良好患者，ALP水平较高意味着胆汁淤积较重，胆管的损伤也较重；血清IgG水平则可反映肝脏炎症程度。PBC患者可合并多种自身免疫性疾病，其中干燥综合征(sjogren syndrome, SS)最为常见。据统计，47%～73%的PBC患者存在眼干、口干症状，30%～50%的患者Schirmer试验阳性，26%～93%的患者唾液腺组织学特征符合SS诊断[18]。抗Ro-52抗体及抗SSA抗体与SS密切相关，Granito等[19]报道，抗SSA/Ro-52抗体阳性的PBC患者相较阴性患者胆红素、IgM、组织学分级都高，且更易合并SS。临床上SS同样可有肝损害及肝脏炎症表现，且PBC合并SS可能与一般PBC患者治疗方式有所差别。一项回顾性研究发现，糖皮质激素可有效降低SS患者及PBC合并SS患者肝酶指标，但对一般PBC患者无明显效果[20]。因此，对于初诊时伴眼干、口干等SS典型症状且抗SSA抗体、抗Ro-52抗体阳性的PBC患者都应考虑是否合并SS，同时权衡其联合糖皮质激素治疗的获益情况。

综上所述，在PBC诊疗过程中应首先甄别是否合并SS或其他自身免疫性疾病，可考虑UDCA联合糖皮质激素或其他自身免疫性疾病的相应治疗；再筛选出满足巴黎标准的PBC-AIH OS患者，并给予UDCA联合糖皮质激素治疗。对于不满足巴黎标准的PBC患者可根据IAIHG简化积分标准来界定其是否伴有AIH特征，若简化积分<6分，则给予UDCA单药治疗，应答不佳时可加用贝特类、布地奈德等二线药物；若简化积分≥6分，可先给予UDCA单药治疗，若应答不佳时可考虑联合糖皮质激素治疗。