HIF-1α表达在COPD及健康人群的差异性分析

陈丽君，陈娟霞，马丽婷，张慧芳，夏春燕，马晓勇

COPD在我国是常见病和多发病，危害严重、经济负担沉重，其特征为持续进展的、不可逆的气流受限[1]。缺氧是COPD发生发展的重要病理因素，其导致的缺氧性肺动脉高压是诱发一系列并发症(如肺心病、呼吸衰竭、右心衰竭乃至全身多器官衰竭直至死亡)的关键。已有研究发现缺氧条件下能够诱导多种细胞表达HIF-1α[2],暗示了HIF-1α可能与COPD缺氧密切相关。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2016年1月-2018年1月在银川市第一人民医院就诊的COPD急性加重期患者120例、COPD稳定期患者120例，并收集同期体检的健康对照者120例，分别设为AECOPD组、COPD稳定组及健康对照组。

1.2 入选标准：AECOPD组及COPD稳定组入选对象需符合2019版“COPD GOLD指南的诊断标准”，并排除支气管哮喘、活动性肺结核、肺癌、原发性支气管扩张、尘肺及其他肺限制性通气功能障碍的患者。健康对照组为本院同期体检者，既往无慢性基础疾病，无呼吸系统疾病，胸片、肺功能、血气检测正常者。所有受试者签署知情同意书，分组并采集相关临床资料。

1.3 标本采集：受试者于就诊当天抽取外周静脉血5 mL，EDTA抗凝，离心后提取上层血清，置于-80 ℃冰箱保存备用。

1.4 HIF-1α检测：应用人HIF-1α酶联免疫分析(ELISA)检测试剂盒进行血清HIF-1α检测，并设置标准品对照，计算标准曲线，按照试剂盒操作步骤进行。

1.5 肺功能检查：在吸入支气管舒张剂之后，使用肺功能仪检测一秒率(FEV1.0/FVC)及第一秒用力呼气容积(FEV1.0)占预计值的百分比(FEV1.0%)。

1.6 动脉血气分析检查：应用SIEMENS RAPIDPoint 500血气分析仪对COPD患者进行动脉血气分析检测，测得PO2、PCO2后再进行分析。

2 结果

2.1 3组一般资料比较：对3组研究对象的年龄、身高、性别进行统计分析，得出3组间各项资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组间一般资料比较

2.2 3组HIF-1α、PO2、PCO2比较：HIF-1α浓度比较为AECOPD组>COPD稳定组>健康对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；PO2水平比较为AECOPD组COPD稳定组>健康对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；但PO2、PCO2在AECOPD组与COPD稳定组之间未表现出差异(P>0.05)，见表2。

表2 3组HIF-1α、PO2、PCO2指标对比

2.3 AECOPD组、COPD稳定组HIF-1α与PO2、PCO2、FEV1.0%的相关性分析：对AECOPD组HIF-1α浓度与PO2、PCO2、FEV1.0%行线性相关分析，结果发现，HIF-1α与PO2呈负相关(r=-0.221，P>0.05)，与PCO2无相关关系(r= 0.161，P>0.05)；与FEV1.0%呈负相关(r=-0.490，P<0.05)。在COPD稳定组发现，HIF-1α与PO2呈负相关(r=-0.489，P<0.05)，与PCO2呈正相关(r=0.283，P<0.05)，与FEV1.0%呈负相关(r=-0.420，P>0.05)。

3 讨论

COPD患者由于炎性效应导致支气管和肺组织损伤，外周气道阻塞、肺实质破坏和肺血管异常，出现持续的气流受限。随着疾病进展，有效气体交换减少产生低氧血症，引起组织、器官缺氧[3-6]。HIF-1α是一种核转录蛋白，能够感受环境中的缺氧程度，是低氧表达过程中关键的调节因子，低氧环境下快速表达，常氧下迅速降解，在COPD的发生、发展中发挥着重要作用[7-9]。

笔者通过检测AECOPD组、COPD稳定组、健康对照组3组受试者外周静脉血HIF-1α浓度，发现HIF-1α表达水平为AECOPD组>COPD稳定组>健康对照组(P<0.05)。无论是AECOPD组还是COPD稳定组HIF-1α的表达均高于健康对照组，暗示了COPD由于其疾病的炎症本质破坏了支气管及肺组织的正常结构，导致机体通气血流比例失调，最终出现缺氧，这一病理改变对于AECOPD患者尤为明显。AECOPD是在慢性炎症的基础上导致急性炎症的加剧，加剧的急性炎症反应使患者气道阻塞、气流受限进一步加重，同时加重了缺氧，加速了疾病进展。我们的研究结果显示，AECOPD组HIF-1α表达水平最高，证实了AECOPD患者缺氧最为严重，因此慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)对于AECOPD的治疗原则是快速缓解目前症状及降低未来急性加重的风险，这对控制COPD疾病进展至关重要。此外，我们的研究同时显示COPD稳定组HIF-1α水平高于健康对照组，差异有统计学意义，揭示COPD即便是在稳定期仍然处于慢性缺氧状态，这也为COPD长期氧疗提供了支持依据。

对AECOPD组及COPD稳定组患者HIF-1α与PO2、PCO2及FEV1.0%进行线性相关分析，结果显示AECOPD组：HIF-1α与PO2呈负相关(r=-0.221，P>0.05)、与PCO2无相关性(r=0.161，P>0.05)、与FEV1.0%呈负相关(r=-0.490，P<0.05)；COPD稳定组：HIF-1α与PO2呈负相关(r=-0.489，P<0.05)、与PCO2呈正相关(r=0.279，P<0.05)、与FEV1.0%呈负相关(r=-0.420，P>0.05)。本研究发现AECOPD组和COPD组中，HIF-1α均与PO2、FEV1.0%呈负相关，而PO2、FEV1.0%是反应COPD疾病严重程度的重要指标，暗示HIF-1α的表达水平可以间接地评估COPD病情的严重程度。本研究还发现：① COPD稳定组中HIF-1α与PO2、PCO2的相关性高于AECOPD组，分析原因可能与AECOPD组患者HIF-1α检测时处于住院期间，该组患者在检测时给予了氧疗(鼻导管或机械通气)干预有关。有研究证明吸氧疗法可明显改善机体血氧状况，提高氧合指数，纠正缺氧[10-11]。Qu J等人的研究也发现通过向肿瘤细胞内注入氧气可以使组织HIF-1α水平降低[12],进一步证实了HIF-1α的表达在低氧及常氧下处于动态的调整过程；② HIF-1α在AECOPD、COPD稳定组均与FEV1.0%呈负相关，这一研究结果暗示HIF-1α的表达与COPD患者气道阻塞、气流受限有密切关系，且AECOPD组的相关性高于COPD稳定组，说明AECOPD组气道阻塞更为严重。

通过研究，我们明确了HIF-1α在AECOPD组、COPD稳定组及健康组人群间的表达差异，并明确了HIF-1α与COPD患者PO2、PCO2及FEV1.0%的相关性，帮助临床医生更好地理解COPD的发病机制，为临床寻找COPD的干预靶点提供了理论依据。