智能型高分子水凝胶在药物控释中的应用研究进展

＊杨梅 姚钧健 彭雅仪 李忠军 姚景元

（1.广东食品药品职业学院 广东 510520 2.江门市新会区中盛生物科技有限公司 广东 529000）

1.智能型水凝胶简介

水凝胶是一类由高分子通过物理或化学交联方式形成的具有三维网络结构的聚合物，这种交联聚合物能在水中溶胀并在此溶胀状态下可以保持大量水分而又不溶解。水凝胶由于具有丰富的交联网络结构和良好的可膨胀性，常常应用于经皮给药系统或口服给药控释系统中作为药物载体，以更好地实现药物的有效贮存、输送及释放。根据水凝胶对外界刺激的响应情况，水凝胶可分为传统的水凝胶和智能型高分子水凝胶两大类。传统的水凝胶对外界刺激（如温度或pH等的变化等）不敏感，其释药过程完全不受控制。而智能型高分子水凝胶则对外界刺激敏感并响应，即具备感应功能和受动功能。所谓感应功能是指外界环境条件微小变化，包括物理及化学变化，例如：温度、pH值、离子强度、电场、磁场、光、压力及某些特殊物质浓度（如葡萄糖）等变化，凝胶可迅速感知，同时做出反应—受动功能。所做出反应表现在凝胶感知这些外界刺激后，即发生可逆性的体积相变或溶胶凝胶相变，在相变过程中，水凝胶体积突变性增大或者收缩，从而将凝胶网络中的药物保留或者释放出来。我们可以通过控制智能型高分子水凝胶所处的环境条件来控制药物的定时、定量、定位（即人体某个特定区域）的释放，因此它在药物控释、生物材料、组织工程、记忆元件开关、传感器、人造肌肉、分离膜等许多方面得到了广泛应用，并具有广阔的应用前景。

2.智能型高分子水凝胶类型及其在药物控释中的应用

(1)环境敏感型水凝胶

①温度敏感型水凝胶

温度敏感型水凝胶是备受关注的一种刺激响应型水凝胶，它的溶胀和收缩强烈依赖于温度，当环境温度例如人的体温发生微小变化时，凝胶体积也随之发生变化，当达到或超过某临界区域时，凝胶体积甚至会发生不连续的突跃性变化，即体积相转变，发生体积突变时对应的温度称为该凝胶的体积相转变温度。温敏型水凝胶在组成上有一特点，就是大分子链上有一定比例的疏水基团（如甲基、乙基、丙基等烷基）和亲水基团（如羧基、羟基、酰胺基等），当凝胶所处的环境温度发生变化时，就会影响这些基团之间的疏水作用及大分子链间的氢键作用，从而使凝胶结构改变，凝胶体积也随之变化。温敏型水凝胶大多数含有聚丙烯酰胺类大分子，例如聚N-异丙基丙酰胺（PNIPAAm）、聚N，N-二乙基丙烯酰胺（PDEAAm）、聚2-羧基-N-异丙基丙烯酰胺（PCIPAAm）等，在其分子链上同时具有亲水性的酰胺基团和疏水性的烃烷基[1]。

A.温敏型水凝胶的类型

根据温度对水凝胶的影响不同，可将温敏型水凝胶分为高温收缩型凝胶和低温收缩型凝胶。a.高温收缩型凝胶：此类凝胶在某一临界温度附近，其体积随着温度的升高而迅速降低（即发生突变性收缩）；反之，当温度降低则凝胶体积迅速升高（即突变性膨胀）。这一引起凝胶体积突变的温度就是相转变临界温度，通常称为低临界溶解温度（LCST）。其作用机理是在低温情况时，聚合物中亲水基团与水分子之间的氢键作用力很强，使聚合物分子在水中呈良好的水化状态，充分伸展而形成网状结构，进而使水及药物分散于聚合物网络结构中呈溶胀状态。而当温度升高时，聚合物中亲水基团与水分子之间的氢键作用力减弱，同时疏水基团的相互作用力增强，从而使凝胶网络收缩，凝胶中的水或药物被挤出—药物释放。聚合物分子中含疏水基团越多，则疏水基团之间相互作用力越强，凝胶网络越容易收缩，所以LCST越低；相反，聚合物分子中含亲水基团越多，形成氢键越强，凝胶网络结构越牢固，所以LCST越高。因此，可通过调整聚合物分子中疏水基团与亲水基团之间的比例来改变体系的LCST。另外一种改变体系LCST的方法是在不改变主聚合单体的情况下，加入亲水性强的单体与主单体共聚，使共聚体的亲水性更强，LCST值增大；又或者加入亲油性强的疏水单体与主单体共聚，使共聚体的疏水性更强，体系的LCST值降低。目前研究最多的是N，N’-异丙基丙烯酰胺聚合物（PNIPAAm），它属于高温收缩型水凝胶，其高分子链中既含有疏水基团—丙基，也含有亲水基团—酰胺基。它可以通过加入亲水性单体丙烯酰胺AM或者加入疏水性的甲基丙烯酸丁酯BMA单体与之共聚，调整其LCST值。b.低温收缩型凝胶：此类凝胶在某一临界温度附近，其体积随着温度升高而迅速增大（即突变性膨胀）；反之，当温度降低则凝胶体积迅速减少（突变性收缩），此时释放出药物。典型的低温收缩型凝胶是聚丙烯酸PAA与聚（丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯），即PAA-P（AM-co-BMA），它们形成互穿网络结构；另外PAA与PDEAAm（聚N，N-二乙基丙烯酰胺）二聚合物也形成互穿网络结构，也是低温收缩型凝胶，当温度低于LCST时，PAA提供质子给PDEAAm，使聚合物网络结构中形成氢键，凝胶发生收缩，进而释放药物。

B.温敏型水凝胶的应用研究

近年来有关温敏型水凝胶的论文发表很多，这里只列举一些：a.皮俊梅的硕士论文，引入丙烯酸-β-羟乙酯（MEHQ）与N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAM）共聚生成温敏型水凝胶。当它们之间比例为1:9时，LCST值可提高到35.08℃，更接近人体温度。文章还以不同分子量聚乙二醇（PEG）为致孔剂制备了快速响应性的多孔水凝胶[2]。b.王晔的博士论文，研究了两种水凝胶的释药机制，并对温敏型凝胶的形成机制进行了探索，为药物缓释提供了新思路[3]。c.梁文权等人的专利公开了一种温敏型壳聚糖水凝胶的制备方法，该温敏型水凝胶低温下为液体，在人体温度下可成凝胶，温度敏感性高，机械强度好，有利于凝胶在药物载体方面的应用[4]。d.Ankareddi等将N-异丙基丙烯酰胺活性单体（NIPAAm）接枝到甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）上，合成高温收缩型P（HEMA-g-NIPAAm）水凝胶，研究其对茶碱和菊粉的控释情况[5]。e.王欣宇等选用NIPAAm温敏感性单体与丙烯酰胺AM共聚得到高温收缩型凝胶。其LCST值为42℃，溶胀性同时受离子强度和温度的影响很大[6]。f.Katono H.等人研究了聚丙烯酸PAA与丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯共聚物P（AAm-co-BMA）互穿网络结构水凝胶，为低温收缩型水凝胶[7]。g.Boustta M.等人研究了浓度、摩尔质量和凝胶化条件对聚N-丙烯酰基甘氨酸（PNAGA）的LCST影响，通过体外释放药物实验证实了PNAGA凝胶具有良好的温控缓释特性[8]。h.Cirillo G.等人采用温敏性单体N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）和交联剂N，N-乙基双丙烯酰胺合成了可对药物控释的温敏型水凝胶。当温度为25℃时，释放药物的速度最小，而当温度升到40℃时则释放药物速度最大，且能瞬时释放[9]。i.Gupta M K等人采用温敏性单体PNIPAAm合成了一种温敏型水凝胶，其相对温度接近32℃，温度响应范围在30-34℃之间，当温度升高时PNIPAAm的疏水性增强，聚合物溶液迅速形成凝胶，从而缓慢释出药物，它可维持14天以上持续释药[10]。

②pH敏感型水凝胶

这类水凝胶通常含有可离子化的基团，这些基团的解离程度受环境因素影响很大，尤其是pH值和离子强度。由于pH值改变，使这些基团解离程度发生变化，尤其在等电点（pK）附近，这种变化更为明显，从而导致凝胶内外的离子浓度改变，同时基团的解离会破坏凝胶内氢键。由于氢键作用力减少，引起凝胶溶胀。pH敏感型水凝胶可分为两类：聚酸型和聚碱型。聚酸型是在低于pK时得到质子，高于pK时失去质子。如聚丙烯酸PAA，聚甲基丙烯酸PMAA等羧基的pK值为5-6，常作为口服药物的载体。它们在胃液的pH（pH=1.0-3.0）条件下保持稳定，避免药物在胃液中突释或降能；而在肠道pH5-7.5中性环境下该聚合物会失去质子而发生解离，从而释放出药物。对于聚碱性聚合物，通常在侧链中含有氨基-NH2，当大于其pK时释放质子，极性降低相对稳定；而小于其pK时则会接受质子，易于解离而释放出药物。例如聚甲基丙烯酸N，N’-二乙胺基乙酯，其pK=6.9，当pH低于此值易解离，极性增大，溶解度及溶胀率也随之增加。刘延平[11]以聚N-异丙基丙烯酰胺PNIPAAm水凝胶为骨架，引入亲水性单体丙烯酸AA，疏水性单体丙烯酸乙酯EA、丙烯酸丁酯BA以及天然高分子海藻酸钠SA，合成一系列复合水凝胶，发现P（NIPAAm-co-AA）水凝胶的LCST值在34～39℃并随着它们摩尔比的增加而增大；P（NIPAAm-co-EA）和P（NIPAAm-co-BA）则随它们的摩尔比增加，LCST值在逐渐减少，同时它们都对pH敏感。Mukhopadhyay P.[12]等使用过硫酸铵(NH4)2S2O8为引发剂，亚甲基双丙烯酸铵MBA为交联剂，合成了PAA/s-壳聚糖pH敏感型水凝胶作为口服胰岛素载体。发现当pH接近胃酸（pH≈1.2）时，释放率低于26%，而当pH接近肠道酸度（pH≈7.4）时，释放率高达98%，从而使得胰岛素不被胃液消化，而只被肠道吸收。Park S E.[13]等用γ射线辐射法，将聚乙烯醇PVA与丙烯酸AA或甲基丙烯酸MAA接枝，制得P（PVA-co-AA）及P（PVA-co-MAA）pH敏感型水凝胶，并研究胰岛素在pH=1.2及pH=7.0中释放情况，发现胰岛素在pH=6.8时释放率最高，可用于肠溶性药物释放载体。

③双响应型水凝胶

在现代的智能型高分子水凝胶中还有双响应型的水凝胶，尤其是温度及pH双响应。石艳丽[14]选择具有优良温敏性的聚（N-异丙基丙烯酰胺）PNIPAAm和pH敏感天然高分子羧甲基壳聚糖（CMCS）、羧甲基纤维素钠（CMC）为原料，制备了系列pH/温度敏感型水凝胶CMCS/PNIPAAm、CMC/PNIPAAm，并研究了环境温度、pH值对其溶胀行为的影响。王欣宇[15]等报道了用优良pH敏感型单体丙烯酸AA及温敏型单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）为基本原料，制备了pH/温度双重敏感型水凝胶，研究结果表明，它们的溶胀与退溶胀性能均受介质的pH和温度两个因素的影响，在同一温度下，pH值越高，溶胀率越大；而在同一pH值下，温度越高，溶胀率越低。隆清德[16]以优良温敏性的PNIPAAm与具有良好生物相溶性和在药物控释有应用潜力的黄原胶为原料，合成了两种不同类型的pH/温度双重敏感型水凝胶，并对环境响应性能、溶胀和退溶胀性能进行研究。Zhang Q.[17]等认为pH/温度双重敏感型水凝胶是用pH敏感组份和温度敏感组份共聚或接枝聚合或互穿网络聚合而得到，它们相对独立，但又互相影响，文中采用半接枝技术将温敏性组分N-异丙基丙烯酸酰胺（NIPAAm）和pH敏感组分丙烯酸（AA）合成双重敏感型水凝胶。利用其pH敏感性，使凝胶膨胀，体积增大，将药物包裹其中，然后利用人体内温度，当温度升高时，凝胶收缩，从而释放出药物。李超[18]采用N-羟甲基丙烯酰胺（N-MAM）、丙烯酸（AA）和N，N’-二甲基丙烯酰胺（DMAA）为原料，合成P（N-MAM-co-DMAA）及P（N-MAM-co-AA）两种水凝胶，确定合成最佳工艺条件。研究表明，它们具有温度、pH值及离子强度敏感特性，内部呈多孔结构，是药物释放的良好载体。但由于它们在中性环境中药物释放性能优于在酸性或碱性环境，所以它们适用于肠道释药。李冬平[19]采用一种新的简单而高效的一步水溶液聚合法，制备两种物理交联但具有高机械强度的环境刺激响应型水凝胶：丙烯酸（AA）、壳聚糖（CS）与甲基丙烯酸N，N’-二甲基氨基乙酯（DMAMEA）聚合得P（CS-AA-DMAMEA）pH敏感水凝胶，以及CS、AA与甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙基)乙酯（MEO2MA）和甲基丙烯酸寡（乙二醇）酯（DEGMA）聚合得P（CS-AA-MEO2MA-DEGMA）温度/pH双敏感型水凝胶，作为癌症口服化疗药物的缓释载体。

④其它种类的敏感型水凝胶

A.葡萄糖敏感型水凝胶

这种水凝胶对糖尿病患者控释药物特别有效。正常人体的胰岛素的释放受机体反馈机制调控，以维持血糖水平在正常范围。但对糖尿病患者来说，由于这一机制调控失效，所以只能靠体外注射胰岛素来维持正常血糖浓度。但如果用药过量，则会引起低血糖甚至危及生命，而用药量过少又起不到应有的作用。利用葡萄糖敏感型水凝胶可以构建一个人工胰岛素贮藏和合成调节的控制系统，根据人体内血糖的含量，在需要给药时，释放出定量的药物，以达到安全、有效、持续给药的目的。王杨[20]选用硼酸基团[-B(OH)2]为敏感基元，合成了具有较好葡萄糖敏感性的共聚物水凝胶，并对凝胶的合成、对葡萄糖的敏感性以及如何提高其敏感性等方面作了较详细的研究。张拥军[21]介绍了三类主要的葡萄糖敏感高分子水凝胶的组成及其工作原理以及在胰岛素控释体系和葡萄糖传感器领域中的应用。这三类水凝胶分别为：以葡萄糖氧化酶为敏感基元的水凝胶、以伴刀豆球蛋白为敏感基元的水凝胶和以苯基硼酸（PBA）为敏感基元的水凝胶。Podual K等[22]制备了固定葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶的二乙氨基乙基丙烯酸甲酯接枝乙二醇共聚物的葡萄糖敏感型水凝胶。Kim J J等[23]研究了含聚乙二醇化刀豆球蛋白A的葡萄糖敏感型水凝胶并用它来调节胰岛素的控释。而Geest B等[24]合成了一种含苯基硼酸做葡萄糖敏感成分的新型聚电解质，这种聚电解质胶囊对葡萄糖液有较快响应速度，可应用于胰岛素的控释。刘紫微[25]以N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）为主单体，以含苯硼酸基团的乙烯基单体为共聚功能单体，用无皂乳液聚合法合成葡萄糖敏感性微凝胶，作为胰岛素的给药载体，根据人体血糖水平控制释放药物。

B.电场敏感型水凝胶

在水凝胶网络中含有可离子化的基团是它具有电刺激响应行为的重要条件。电场敏感型水凝胶通常由聚电解质构成，当其置于电解质溶液中，在电场刺激作用下，凝胶的体积或形状会发生变化，从而可以将凝胶内的药物贮存或释放。由于电场很容易施加和调控，从而可以顺利达到定时、定量释放药物的目的。廖列文等[27]详细介绍了几种典型类型的电场敏感型水凝胶，并对其研究概况作了评述。林松柏等[23]以离子型单体2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸（AMPS）及非离子型单体甲基丙烯酸丁酯（BMA）通过自由基聚合，合成了一系列聚离子浓度不同的P（AMPS-co-BMA）电场敏感型水凝胶，并对其电刺激性能进行研究。汪山献松等[29]提供了一种简单易控的电场敏感型水凝胶制备方法，他选用单体丙烯酸、丙烯酰胺、交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺等合成P（AA-CO-AM）双网络水凝胶，具有电场响应性且响应速率快。廖列文等[25]引入阳离子单体二甲苯二烯丙基氯化铵（DMDAAC），它是电敏感性单体，与丙烯酰胺共聚得到P（AM-DMAAC）水凝胶，发现DMDAAC单体含量对其电敏感性能有显著影响。

C.磁场敏感型水凝胶

它是将药物和磁粒混合，贮存于水凝胶网络中，在外磁场的作用下磁粒在网络中移动同时带动附近的药物一起移动，从而达到药物释放。Satarka N S等人[30]用Fe3O4为磁粒和聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）合成纳米复合水凝胶，通过控制开通磁场的时间，可精确控制定时释药；通过控制磁场强度，可控制释药量的多少。磁粒Fe3O4的大小及数量均影响到释药效果。

D.光敏感型水凝胶

这种水凝胶可用两种方法获得，一是在凝胶高分子主链或侧链上引入光敏基团，使其具有光敏性，然后聚合成水凝胶。当水凝胶受到光（可见光或紫外光）照射时引起发色基团的偶极矩和几何结构变化，导致凝胶网络构型的改变，使其溶胀体积发生不连续的变化，从而导致药物保存在凝胶网络中或者释放出来；另一种是将光敏基团和温敏基团（如NIPAAm）同时引入凝胶之中，利用光敏基团吸收光能，使水凝胶局部升温，从而引起温敏基团起作用，使水凝胶体积收缩而释药。扈蓉[31]以天然多糖为基本原料合成了光响应型聚合物水凝胶及光交联型聚合物水凝胶，并对其溶胀性能、力学性能、光响应行为以及在药物控释方面的应用进行了研究。

E.微波敏感型水凝胶

这种水凝胶报道甚少。它是利用微波使水凝胶内部发热，从而刺激温敏基团起作用，使凝胶网络膨胀收缩，从而达到释药目的。陈捷等人[32]采用热敏性单体如N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）或甲基丙烯酸-N，N’-二甲基氨基乙酯（DMAMA）和微波热响应介质微球二氧化锰（MnO2）或三氧化二铁（Fe2O3）为原料，先将它俩混合并加入引发剂让它们聚合，然后对微球进行表面改性，再在微波热响应微球表面上涂上一层热敏性聚合物。最后将它与热敏性单体及交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和引发剂加热聚合，最终得到微波响应的水凝胶。

(2)高强度智能型水凝胶

①高强度智能型水凝胶的设计原理

水凝胶是一类高分子通过物理或化学交联形成三维网络结构的聚合物，因此它的机械强度体现为三维网络结构的强度。通常水凝胶强度较低是因为它在单体聚合交联过程中，无论是通过共价键、离子键等化学交联，还是通过氢键力、范德华力或者长链高分子相互缠绕等物理交联，都不可避免地存在网络结构的不均匀性。在外加作用下，产生应力在网络结构中分布也不均匀。在应力较集中的区域，网络链段容易断裂而形成微细裂缝。随之应力沿着裂缝传播，从而最终导致整个凝胶网络的断裂。因此具有均匀网络结构的水凝胶，或者用两种不同性质网络互补，可以提高网络的均匀性，这是提高凝胶机械强度的有效途径。另外凝胶的三维网络是由高分子通过交联点相互搭架而成，而传统的化学交联或物理交联的高分子交联点是固定于凝胶网络中。当凝胶受到外力冲击、拉伸或压缩时，交联点处容易产生应力集中而损坏。若交联点可滑动，那么当它受到外力作用时，应力就可分散于整个网络之中，从而提高其抗外力的能力。另外还有一点值得注意，高分子链本身具有一定柔韧性，它随意可以扭曲，转动，但是当它以交联点连结起来成为网络时运动就受到限制。交联点越多，交联密度越大，则它受到限制越大，活动越困难，所以降低高分子链的交联密度，可提高其活动性能，能有效地捨去应力过分集中，从而提高其机械强度。

②高强度智能型水凝胶的类型

高强度水凝胶主要有三种类型：A.拓扑结构凝胶（TG），它的结构特点是具有“8字型”交联环，并且这种交联环可以沿着高分子链自由滑动，在受到外力作用时，整个网络可发生大幅度的变形，使作用力均匀分散，并被大量吸收，从而使其拉伸强度明显增大。B.纳米结构水凝胶（NC），它是将具有纳米大小的颗粒分散于聚合物基质中形成的一类水凝胶。由于纳米颗粒有很大比表面，作为交联剂它可以与高分子基体形成氢键三维网络凝胶，增强基体材料之间的结合力，同时可以有效地耗散外力，使其拉伸强度大大提高。C.双网络结构水凝胶（DN），又称互穿网络水凝胶。它是由两种不同性质的聚合物分别形成独立的网络互相穿插交织而组成。第一层网络是普通化学交联、高交联密度的刚性网络，组成水凝胶的基本框架，由于其结构不均匀性，所以力学性能差。第二层网络是低交联密度的柔性网络，用以填补第一层网络的不均匀，使整个双重网络受到外力作用时能发生相对位移，应力分散，从而大大提高其机械强度。它又可分为两种类型，一是插入的第二层为柔性网络，这样的双重网络结构通常称为互穿网络IPN；二是插入的第二层为没有交联的高分子聚合物，称为半互穿网络semi-IPN。由于水凝胶网络的空间是很大的，而第二层低交联度或不交联的网络插入，填补其中，所以第二层网络物质的质量要比第一层网络物质的质量大上几倍至几十倍才能达到高强度的效果。如果将环境刺激响应的高分子材料引入到第一层网络或第二层网络中所得到的双重网络水凝胶就可同时具有力学高强度和环境刺激响应的双重性质。例如Fei R等[33]将具温敏性良好的单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）与2-丙烯酰胺-2-甲基-丙烷磺酸（AMPS）共聚形成第一层网络，之后插入聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）形成第二网络，从而得到高强度温敏双网络水凝胶。顺便在这里提一下，如果在双重网络结构中引入某些化学键，如酰胺键、亚胺键、双硫键等可逆性共价键，又或者引入某些化学官能团使其产生氢键、范德华力或者静电作用力等，在外力作用下网络虽然可能会受到破坏，但很快会愈合，形成破坏愈合的可逆过程，这是因为引入这类共价键具可逆性，物理键合当然也是具可逆性的。这样可制得高强度自愈合双网络结构水凝胶。例如Sun J Y等[34]以天然高聚物海藻酸钠，加入Ca2+使之成为凝胶网络作第一层网络，然后以聚丙烯酰胺（PAAm）为第二层网络组成双重网络水凝胶，因为它是通过Ca2+的静电作用力而形成交联网络，在外力作用下可能破坏，但很快复原—自愈。

③高强度智能型水凝胶的制备方法

高强度智能型水凝胶的制备方法较简单，效果好，有大量文章报道。例如刘雪姣[35]通过向聚（丙烯酰胺-丙烯酸）P（AM-co-AA）网络中引入线性多糖—琼脂（Agar），利用琼脂凝胶的热可逆性，成功制备了高拉伸强韧性的pH敏感双重网络水凝胶Agar/P(AM-co-AA)。李锦荣等[36]以丙烯酸（AA）和海藻酸盐（SA）为共聚单体合成水凝胶。先让AA聚合成三维网络结构—第一层网络，然后将SA分子链穿插在第一层网络中，再用Ca2+使SA交联成第二层网络，这样得到P(AA-co-SA)双重网络水凝胶，具有很好的溶胀性能、力学性能以及对pH及盐浓度敏感的双重网络水凝胶。张世青[37]的硕士论文通过溶液聚合法得到不同交联剂含量的海藻酸钠（SA）/聚丙烯酸（PAA）半互穿网络水凝胶，它具有高溶胀率、高粘弹性及电刺激响应行为；而合成的SA/聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）半互穿网络水凝胶对pH和温度同时敏感；而带有顺磁性Fe3O4纳米粒复合半互穿网络水凝胶则带有磁敏感。潘春跃等人[38]采用丙烯酸（AA）、丙烯酰胺（AM）、N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）和甲基丙烯酸丁酯（BMA）合成了三种具不同亲—疏水性的、并同时对温度和pH敏感的水凝胶。它们是PAA/P（NIPAAm-co-BMA）、PAA/PNIPAAm和PAA/P（NIPAAm-co-AM），为互穿网结构，并对水杨酸钠和水杨酸模型药物的温度和pH值控释进行了研究。第一层网络都为PAA，而第二层网络引入温敏性NIPAAm和pH敏感性BMA，这样使之成为高强度温敏和pH敏感水凝胶，既保持对环境刺激响应性，又提高其力学强度。吕满庚等[39]以N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺为聚合单体，以聚乙二醇双丙烯酸酯和聚己内酯双丙烯酸酯为交联单体引发聚合得到半互穿网络水凝胶PAM/PNIPAAm，强度和响应速度都得到进一步提高，可作为药物装载和控释材料。

(3)快响应智能型水凝胶

要使智能型水凝胶在医学临床上具有实用价值，其中一个重要的指标是响应时间，亦即响应速度。如果溶胀（或收缩）时间过长，需要几小时或更长，则失去实用意义。Wei X等人[40]以N-异丙基丙烯酰胺为温敏性单体，以N-N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，分两步合成快速溶胀去溶胀的温敏性冷冻水凝胶P（NIPAAm/AA），它对温度响应速度快，在25℃时吸收70%水量只需18分钟，而传统水凝胶则需300分钟。在50℃时发生溶胀，失去60%水分只需1分钟，去掉90%水分需要100分钟，而传统的水凝胶在100分钟内只能去掉50%水分。目前对如何提高水凝胶响应速度，即制备对环境刺激快速响应智能型高分子水凝胶成为一个研究热点，要得到快响应智能型水凝胶通常使用如下方法。

①大孔、多孔结构水凝胶

②微纳米水凝胶

快速响应性表示水凝胶受环境刺激后发生膨胀或收缩达到平衡所需要的时间，这一时间越短，表示响应速度越快。若以τ表示水凝胶膨胀和去膨胀到达平衡的特征时间，它可表示为τ∝R2/D，R为水凝胶特征尺寸，对球形或圆柱形凝胶，R为其半径，而对于薄片状凝胶，R为凝胶片厚度之半；D为水凝胶的协同扩散系数。由此可见，降低凝胶的尺寸将是提高响应速度有效的方法，因为τ与R的平方成正比。而通过乳液聚合或微乳液聚合可以得微米级或纳米级水凝胶。Tan B H等[46]用甲基丙烯酸（MAA）和具有pH敏感单体甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEA）作为原料单体，用乳液聚合法合成了P（MAA-co-DEA）水凝胶，其微粒直径达200nm～300nm且对pH敏感的聚电解质微凝胶，它可用作DNA和蛋白质快速响应控释药物载体。Sahiner N等[47]用微乳液聚合法合成了丙烯腈/N-异丙基丙烯酰胺共聚核-壳纳米水凝胶。作为核的丙烯腈具较强疏水性，调节其量可调节凝胶疏水-亲水性，而作为壳的NIPAAm具温敏性。水凝胶粒尺寸达到50nm～150nm，为纳米快速响应温敏性水凝胶，可做快速控释药物载体。

③梳型结构水凝胶

所谓梳型结构是指凝胶网络中有一端的交联链上接上梳型的侧链，由于它只有一端连接，故其另一端可自由运动。当凝胶受到外界刺激时，梳型侧链自由端可自由运动，使凝胶更容易收缩或溶胀，从而起到快速响应的效果。刘云海等[48]用海藻酸钠接枝甲基丙烯酸制成梳状多孔凝胶，聚合过程中还加入NaCl晶体做为致孔剂。该凝胶具有特殊孔洞结构，孔径大小约为100μm，具有较高响应速率，可在5分钟内达到溶胀平衡且重复性好。该凝胶同时具有温度及pH双重敏感性能。对于快响应智能型水凝胶，刘永[49]、刘壮[50]、高远清[51]、龚涛[52]等人的综论中有更为详细说明，可进一步参考。

3.展望

智能型高分子水凝胶作为一种迅速发展起来的智能高分子材料已在工农业尤其药学中的药物控释方面展现出其宽广的应用前景。它既具有水凝胶的优良性质，例如与人体血液、体液和组织相接触时，具有良好的生物相容和生物降解性，大多无毒或低毒；同时它又能够感知温度、pH值等变化，并及时作出响应，从而达到定时、定量、靶向、高效、速效、长效释放药物的目的。它既可用于体外控释，如经皮给药，也可用于内服控释，而作为内服控释药物的智能水凝胶，尤其要求它更有良好的生物降解性。对于一个理想型的智能型高分子水凝胶，应具备以下条件：

（1）具有足够大的载药量及能载中西各种不同类型药物，即载药适应性强；

（2）具有良好的生物相容性、生物可降解性和安全性。尤其作为内服控释药物的载体，要求它可通过水解或酶解而成为对机体无害的小分子，并通过新陈代谢排出体外或被吸收；

（3）不但对环境刺激的一种条件或多种条件作出响应，同时要求快速响应，这是衡量它是否能实际应用的一个重要指标；

（4）要求它对环境刺激响应有一定灵敏度和精确度，即在某一环境刺激变化范围内能作出响应，并且有一定精确度和重复性（既其变化的可逆性）；

（5）要求有足够的机械强度和粘附力，使其在拉扯过程中不易断裂或脱落。

智能型高分子水凝胶作为药物传递系统通常可以分为以下的几种类型：

（1）无机纳米粒子和碳纳米管，它是将药物装载于纳米粒子内的微孔中，通过环境刺激使微孔开合来控制药物；

（2）聚合物囊泡，它是由具有双亲结构的嵌段共聚物或接枝共聚物自组装成的一类共聚体，这类聚集体可以分别将水溶性或油溶性的药物包封在核心中，通过环境刺激使聚合膜降解而达到释药；

（3）树枝状聚合物，包括树枝状大分子和超支化聚合物，它们互相堆积在一起形成表面致密而内部存有纳米大小空隙，不但可以贮存大量药物，而且可以在外界环境刺激下导致外壳破裂，药物释放；

（4）聚合物胶团，它是由两亲性嵌段共聚物在水中自由组装成，共聚物的疏水段互相聚合成为核心，亲水段向外与水溶液相亲，形成热力学稳定的胶团。油性药物可以在核中增溶，而当受环境刺激，壳层破裂更释放出药物；

（5）水凝胶。目前智能型高分子水凝胶还存在许多不足之处：生物相容性和生物降解性还有待改善提高；响应速度、灵敏度和精度都有很大提升空间；力学强度还不尽人意。如何提高智能型高分子水凝胶的响应速度及提高其力学强度是目前研究的热点，也是解决它能否成为实用材料的关键。合成出具有一定性能的或新型的智能水凝胶需要付出大量的努力，其中基础理论的研究并找出其内在变化的一些规律是拓宽智能水凝胶实用范围及开发新产品的关键。智能型高分子水凝胶不但在药物控释方面有着广阔的应用前景，而且在医学、农业、生物学以及自动控制如记忆元件开关、生物传感器等领域都将会得到广泛应用。