真菌与银屑病发生发展及治疗相关性研究进展

曲昱颖 史冬梅

(1.济宁医学院临床医学院，济宁 272600；2.济宁市第一人民医院皮肤科医学真菌实验室，济宁 272001)

银屑病是一种常见的免疫介导的慢性炎症性疾病，发病机制尚未完全明确。目前研究认为银屑病与家族遗传、免疫功能缺陷等具有相关性，其与微生物的关系也不容忽略。皮肤和黏膜的微生态失调可能会诱发易感宿主的过度免疫反应，参与自身免疫性疾病的持续炎症过程。目前更多的研究集中在细菌、病毒与银屑病之间的相关性，但对银屑病与真菌感染之间的相互作用关系尚未广泛关注。本文综述分析了真菌感染或定植与银屑病相关性的文献，以期对银屑病与真菌相关性研究和临床提供帮助。

1 银屑病与条件致病菌

1.1 银屑病与白念珠菌

作为人体常驻菌群，念珠菌与银屑病的关系一直备受关注。部分学者认为念珠菌参与了银屑病的发生发展。一项研究检测了50例银屑病患者的唾液和粪便中念珠菌菌种分布情况，并与50名健康人群进行比较，结果显示：与健康对照组相比，银屑病患者唾液和粪便中白念珠菌与其他种类念珠菌的菌载量均显著升高[1]。另有研究也发现念珠菌在银屑病患者口腔、皮肤和粪便中的定植明显多于非银屑病患者，进一步佐证白念珠菌是银屑病加重和持续存在的诱因之一[1-3]。念珠菌作为正常菌群定植在皮肤黏膜，又能分泌或刺激其他细胞分泌相关炎性细胞因子，诱发银屑病等炎症性疾病，这种双重生物学行为的背后存在复杂的免疫学机制。有研究表明白念珠菌可释放超抗原因子，进而激活T细胞，诱发银屑病或促进其加重[4-5]。De Jesús-Gil等[6]研究发现，与健康对照相比，斑块型银屑病患者血清中抗白念珠菌IgA和IgG水平增加，且与病情严重程度具有正相关性，在PASI评分更高的患者中，两者的表达水平更高。该研究进一步提示，针对念珠菌过度体液免疫反应，可能是诱导银屑病发生或加重的一种因素。肠道白念珠菌和其他种类念珠菌分泌的超抗原，也被证实可诱发银屑病皮损，并可诱导特异性T淋巴细胞增殖，从而加重银屑病[1]。

然而，一项关于银屑病患者念珠菌患病率的Meta分析显示：银屑病患者皮损和非皮损区与健康人的皮肤中分离出的白念珠菌种类比率没有显著差异[7]，可能的原因是银屑病患者皮损中含有大量的抗微生物肽(AMPs)[8]，作为皮肤先天免疫系统的关键分子之一，对细菌、真菌及寄生虫均表现出了灭活或抑制作用。钙卫蛋白是最常见的皮肤来源的AMPs之一[9]，是S100A8和S100A9两种钙结合蛋白复合物，在银屑病患者皮损中表达上调[10]，对白念珠菌的生长有抑制作用[11]。

尽管目前的研究结论并不一致，但最近也有研究发现：病情程度越重的银屑病患者体内抗白念珠菌的IgA水平越高[6]。因此，笔者认为念珠菌可能引起银屑病患者体液免疫出现异常，从而加重银屑病皮损或加速银屑病进展。

1.2 银屑病与马拉色菌

马拉色菌是一种酵母真菌，主要聚集在皮脂腺丰富的区域，如胸部、背部和头皮。银屑病患者罹患马拉色菌性毛囊炎区域出现典型点滴状银屑病样改变，另外，银屑病患者再发花斑糠疹时，出现原有银屑病皮损的加重[12-13]。这些发现提示马拉色菌与银屑病皮损发展加重可能具有相关性。20世纪80年代，就有学者用热灭活的马拉色菌培养液接种到银屑病患者未受损皮肤上，利用超声波进行检测，发现10例非活动性银屑病患者的非皮损区出现类似银屑病的临床和组织学改变[14]。日本学者在2014年的一项研究中发现，患者头皮、胸部和上肢银屑病皮损中马拉色菌菌载量显著高于患者正常皮肤。而且与健康人群相比，银屑病患者皮损中马拉色菌的菌群分布也存在差异；在健康人群中，头皮分离菌主要为糠秕马拉色菌，其次为合轴马拉色菌(M.sympodialis)或同时混有糠秕马拉色菌和球形马拉色菌(M.globosa)，而银屑病患者头皮中分离的主要为糠秕马拉色菌、其次为日本马拉色菌、球形马拉色菌。尽管这项研究并无直接证据说明马拉色菌与疾病发生相关，但证实马拉色菌菌载量与头皮银屑病的严重程度具有正相关性[15]。

在马拉色菌与银屑病相关机制探讨方面，Baroni等[16]研究发现，糠秕马拉色菌通过AP-1依赖机制上调角质形成细胞、转化生长因子-β1(TGF-β1)、热休克蛋白70(Hsp70)等与表皮过度增殖和细胞迁移相关分子和整合素链的表达，且这些分子在感染马拉色菌的银屑病皮损中表达比未被感染的皮损以及正常皮肤中显著增高。邓国辉等[17]研究发现血清IL-8、TNF-α、P物质(SP)水平与抗糠秕马拉色菌可溶性抗原(Sag) IgM、抗整菌抗原(Wag) IgG水平呈正相关，提示马拉色菌感染可能导致机体免疫功能异常，刺激炎性因子释放并在皮损处大量聚集，加重银屑病。这些发现表明马拉色菌可能通过多种机制导致银屑病加重。但马拉色菌是否可以诱导银屑病皮损的发生、加重及具体作用机制仍需进一步探讨。

2 甲银屑病与甲真菌病

有研究报道高达80%银屑病患者患有甲银屑病[18]。甲银屑病特征性病变表现为“油滴样”变色、碎块出血、甲床角化过度、甲分离、白斑、月牙红斑和甲基质破碎[19]。甲真菌病表现为被感染的甲板形成裂纹、变脆或增厚，呈棕色、黑色或白色，甲下有角蛋白及碎屑沉积；直接真菌镜检可发现菌丝及孢子，组织病理PAS染色可找到真菌结构、菌丝及孢子，甲板下的组织可全无炎症或只有很少的炎症反应[20]。

甲真菌病和甲银屑病之间的联系尚不清楚，目前的研究结果也相互矛盾。Alicja等[21]调查发现：银屑病患者的甲真菌病发病率相对较高。银屑病甲微生态显示：毛癣菌属、念珠菌属含量有升高趋势，提示银屑病甲内存在真菌定植，且致病菌构成可能与正常人群中的甲真菌病不同。Tsentemeidou等[22]在一项未接受免疫抑制剂治疗的希腊甲银屑病患者调查中发现：甲银屑病患者的甲真菌病患病率高于普通人群，约为34.78%，推测原因为病原体更倾向于定居在不健康的指甲。Wolska[23-24]推测坚实的甲盖是天然的物理屏障，能防御微生物渗透，但银屑病过程中发生的原发性指甲改变导致毛细血管异常，对微生物的天然防御能力丧失，可能会促进感染；另外，由于银屑病会引起甲板从甲床上脱落，这可促进定植在皮肤表面的皮肤癣菌或环境中的真菌感染病甲，从而引起甲真菌病。

另外一些研究学者的发现却与此相反，如Salomon及Kacar等[18,25]研究发现甲银屑病患者的甲真菌病发病率较低。Magorzata[8]研究发现银屑病患者中皮肤先天免疫系统的效应分子抗菌肽的表达上调，如抗菌肽LL-37，有助于降低银屑病皮损的感染率。有学者在银屑病油滴斑中发现了血清样糖蛋白物质，这种物质也可能对皮肤癣菌有抑制作用，从而降低甲真菌病患病率[26]。还有学者认为银屑病引起的甲快速生长和远端甲板的快速更新，可能会减少真菌侵袭指甲角蛋白的机会[27-28]。

以上两种截然相反的结论可能是由于研究中心地区单一、病例队列研究的年龄及性别单一、种族不同导致的。要进一步研究甲银屑病患者是否有真菌易感性，需扩大病例队列研究样本数量。

3 银屑病的治疗药物与真菌感染

随着生物制剂如抗TNF-α、IL-17等抗体的应用增加，越来越多的研究发现，银屑病患者生物制剂的应用可能增加了患者罹患真菌感染的风险。

Balestri等[29]对服用TNF-α抑制剂的银屑病患者进行为期1年的花斑糠疹系统监测，显示发病率为4%。Alicja等[21]研究发现一些接受TNF-α单抗治疗的银屑病患者甲真菌病的患病率更高。Zattar等[30]报道1例阿达木单抗治疗后诱发组织胞浆菌病的患者。从20世纪90年代末到2001年7月，美国食品和药物管理局不良事件报告系统仅报道了10例组织胞浆菌病，而截至2008年9月，使用TNF-α抑制剂后致组织胞浆菌病病例已增至240例，此类感染患者增加可能与此类抗体的应用增加具有相关性。其机制可能是TNF-α抑制剂的应用，阻断了TNF-α触发的抗真菌信号通路，导致皮肤真菌定植向感染的转换，如马拉色菌、毛癣菌属及条件致病菌的感染几率增高[31]。随着IL-17A单抗在银屑病患者中的应用，其是否可以诱导真菌感染也备受关注。在一份2 400名患者的联合报道中，将不同剂量的依奇珠(ixekizumab)和安慰剂进行比较，每2周服用1次伊奇珠的患者中皮肤、口腔、食道和阴道念珠菌感染(12例，占1.6%)是服用安慰剂(2例，占0.6%)的两倍[32-33]。Saunte等[34]系统地回顾了银屑病或银屑病关节炎患者使用IL-17A单抗等生物制剂的临床试验，发现布罗鲁单抗组、司库奇尤单抗组和依奇珠单抗组的念珠菌感染率分别为4.0%、1.7%和3.3%，而安慰剂组、乌司他单抗组和依那西普组的念珠菌感染率分别为0.3%、2.3%和0.8%。目前公认IL-17、IL-23在先天免疫反应和获得性免疫反应，尤其是对真菌的免疫反应起核心作用[35-36]，尽管在抗IL-17治疗期间念珠菌感染的发生率较低，但也推荐接受这种治疗的患者应监测真菌感染情况。

Alves等[37]发现应用传统的免疫抑制剂药物如甲氨蝶呤，会导致银屑病患者患甲真菌病的比率大大提高。Yamamoto等[38]报道1例外用0.1%他克莫司治疗面部银屑病1个月后出现红色丘疹，面部皮损活检PAS染色发现毛囊内大量孢子，口服盐酸特比奈芬125 mg/d，4周后皮损改善。

Yoo等[39]报道，1位长期外用0.05%丙酸氯倍他索软膏改用环孢素的头皮银屑病患者，用药1个月后出现头皮红斑、脱屑伴瘙痒、断发等真菌感染迹象，KOH镜检发现皮屑有分节菌丝、散在孢子。患者接受口服特比萘芬250 mg/d治疗6周，同时给予灰黄霉素，在随后的8周随访过程中，患者症状消失。环孢素是通过阻断IL-2和其他促炎细胞因子以及阻止T细胞活化来治疗银屑病的，头皮真菌感染可能与环孢素抑制T细胞因子功能有关。

因此，在开始使用TNF抑制剂、IL-17A抑制剂及其他免疫抑制剂治疗之前，需要对患有严重基础疾病的、自身免疫病以及高风险罹患结核病患者进行彻底检查，评估患者是否可以接受免疫抑制及生物制剂的治疗，并对侵入性真菌感染保持高度警惕，定期复查监控机体真菌感染的相应指标，必要时使用系统性抗真菌药物治疗。

4 银屑病与抗真菌药

1例合并浅表皮肤真菌感染的红皮病型银屑病患者，给予口服氟康唑，局部外用和口服糖皮质激素，皮损表现出明显的改善[40]。头皮银屑病患者通常合并马拉色菌感染，给予口服伊曲康唑，我们发现皮损处马拉色菌的数量大大减少，头皮银屑病皮损也随之改善[41]。口服酮康唑治疗银屑病患者，在马拉色菌数量减少后，头皮皮损明显改善[14-15]。银屑病合并口腔白念珠菌感染的患者，给予口服酮康唑治疗，病情较前明显好转[42]。甲银屑病通常合并甲真菌感染，据报道，甲银屑病合并甲真菌病的患者口服伊曲康唑治疗，可改善指甲损害[37]。但台湾的一项基于人群的大规模病例(3 831人)对照分析显示：特比萘芬或伊曲康唑的使用(尤其是伊曲康唑)与银屑病发病风险增加有明显的相关性[43]。这一发现值得临床关注，并需要前瞻性研究来研究其背后的生物学机制。

另外，1例无银屑病家族史的老年甲真菌病患者在口服特比萘芬抗真菌治疗后引起了泛发性脓疱型银屑病[44]，推测可能由于特比萘芬促进炎细胞因子如IL-8、TNF-α释放增加，吸引中性粒细胞聚集，从而引发银屑病。此外，文献资料表明，特比萘芬不仅可能加重原有的银屑病，还可能是银屑病新发的原因[45-47]。因此，不应将口服特比萘芬视为治疗银屑病患者浅表真菌感染的一线药物。

5 小 结

甲银屑病与甲真菌病虽然极易同时存在，但也应注意两种疾病的鉴别诊断。遇到难以辨认的甲损害时，应常规行真菌镜检及培养，避免误诊、漏诊，必要时行抗真菌治疗。

在银屑病合并真菌感染中，如何治疗是目前面临的一大难题，合并真菌感染时是否选用抗菌药物以及选用哪种抗菌药物还有待研究。随着对银屑病发病机制的深入研究，生物制剂及免疫抑制剂的使用越来越广泛，由其所引起浅表皮肤以及侵袭性真菌感染的问题也应引起我们的重视。对银屑病与真菌感染的深入研究将对于以后的用药指导以及预防有指导意义。