1例疑似神经阻滞剂恶性综合征患儿不良反应分析

赵一鸣，史强，刘小会，王晓玲

(首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045)

抽动障碍是儿童期常见的神经精神性疾病。多发性抽动症是最为严重的类型。治疗药物包括抗精神类药物、非典型的抗精神类药物、去甲肾上腺素再摄取抑制药及其他类用药，根据临床疗效进行调整[1]。本例患儿抽动较为严重，联用4种药物控制病情效果仍不佳。在剂量调整过程中出现神经阻滞剂恶性综合征(NMS)。临床药师参与治疗的整个过程，就发生原因和后续治疗进行分析。

1 临床资料

1.1 病历资料

患儿，男，青春期，体质量67 kg，身高161 cm，因“确诊抽动症、多动症4年余，抽动加重7 d伴尿色异常1 d”入院治疗。患儿于4年前诊断为抽动症，给予舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次规律治疗，控制良好。入院前1个月患儿抽动频繁，先后增加苯海索、阿立哌唑(剂量不详)，同时上调氟哌啶醇剂量至3 mg，每天2次，联合控制。患儿肢体抽动进行性加重，家长自行停用苯海索和阿立哌唑。入院前5 d，患儿抽动频率增加，持续时间延长，家长自行调整至原治疗方案(舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次)。入院前2 d，患儿肢体抽动进展为全天持续性四肢抽动，伴大汗、四肢无力感，不能平躺，无吐泻等，患儿尿色异常，为酱油色尿，尿量可达1 500 mL/d。于我院急诊，患儿出现发热1次，39.4 ℃。入院诊断：1.横纹肌溶解症；2.抽动障碍；3.急性肾损伤。

1.2 辅助检查

第1天，血常规：C反应蛋白<8 mg/L，白细胞计数37.91×109/L，中性粒细胞百分率85.4%；血生化：尿素10.77 mmol/L，肌酐121.5 μmol/L，天冬氨酸氨基转移酶467.4 U/L，丙氨酸氨基转移酶87 U/L，肌酸激酶27 352 U/L，肌酸激酶同工酶274 U/L；尿常规：蛋白++，潜血+++。

第2天，毒物检测：咪达唑仑浓度为0.4 μg/mL，舍曲林浓度为0.2 μg/mL，地西泮浓度为0.2 μg/mL，其余未测出。

第3天，血生化：肌酐(酶法)76.9 μmol/L，天冬氨酸氨基转移酶3 072.1 U/L，丙氨酸氨基转移酶763 U/L，肌酸激酶>100 000 U/L，肌酸激酶同工酶1 336 U/L。

第6天，血生化：肌酐(酶法)69.6 μmol/L，天冬氨酸氨基转移酶1 190.7 U/L，丙氨酸氨基转移酶745.4 U/L，肌酸激酶29 022 U/L，肌酸激酶同工酶179 U/L。尿常规正常，血常规正常。

1.3 主要治疗经过

入院时，患儿由于抽动频繁，肌肉过度劳累，引起横纹肌溶解症，伴急性肾功能损伤。给予补液、磷酸肌酸等对症治疗。

第1天，给予咪达唑仑镇静2 μg/(kg·min)，根据症状调整剂量，患儿肌酐121.5 μmol/L，利用Schwartz’s公式[2]计算肾小球滤过率(GFR)=48.6 mL/(min·1.73 m2)，考虑到儿童体内咪达唑仑半衰期延长，可以不减量[3]，但仍需注意其中枢抑制作用，不宜超过常用量10 μg/(kg·min)。同时予舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次治疗。

第2天，咪达唑仑调至6 μg/(kg·min)时，患儿抽动仍控制不佳，先后两次给予地西泮10 mg静脉推注，水合氯醛10 mL口服。

第3天，调整药物为托莫西汀25 mg，每天1次；舍曲林75 mg，早晨服；氯硝西泮1 mg，每天2次；氟哌啶醇1 mg，每天1次。GFR=76.0 mL/min，肾功能恢复，可不考虑氯硝西泮代谢物蓄积。

第4天，患儿控制较好，抽动明显减少，停用氟哌啶醇。

第5天，咪达唑仑逐渐减量后停用，未再抽动。精神反应好，尿色逐渐清亮。

第6天，为改善对肾脏的损伤，给予泼尼松20 mg，每天3次口服，1周后减量。

第10天，患儿各项指标好转，出院继续治疗。

2 分析与讨论

2.1 不良反应相关性分析

患儿入院前1个月，因抽动症状加重，加服阿立哌唑、苯海索，同时上调了氟哌啶醇剂量50%，症状继续恶化。停用阿立哌唑、苯海索，将氟哌啶醇减量至初始剂量，抽动仍在恶化，单次抽动时间明显延长，不能停止。来我院后，原治疗不变，给予咪达唑仑镇静，仍有间断抽动，需加用地西泮等药物控制。后经会诊，再将氟哌啶醇逐渐减量至停药，同时加用氯硝西泮，症状开始好转，抽动频次和持续时间明显减少和缩短。入院后检测药物浓度，舍曲林为服药后峰浓度，浓度可测出，余氟哌啶醇、托莫西汀均未测出，排除药物中毒引起的毒性反应。

纵观患儿治疗过程，与氟哌啶醇存在明显因果关系。随着氟哌啶醇剂量增加，患儿抽动越来越频繁，加用2种镇静止抽药物，仍控制不佳。直到氟哌啶醇减量，明显好转。在之后的治疗中，未再使用氟哌啶醇。氟哌啶醇减量的同时，加用氯硝西泮，抽动减少。但抽动减少是否为氯硝西泮的作用？查阅相关文献[4]，氯硝西泮可作为治疗抽动症次选药物，资料较少，疗效不确切，暂不能确定为氯硝西泮作用。

2.2 NMS

NMS出现在服用神经阻滞剂的患者中，发生率为0.02%～3.20%[5]。NMS在任意年龄段都可能发生，和年龄相关性不大[6]，男性多于女性，可能和青年男性需要剂量大有关。NMS一般在使用神经阻滞剂的4周内发生，也有2/3的病例在第1周发生[7]。

此患儿在会诊中考虑肌张力障碍持续状态(恶性综合征？)，可能与目前NMS尚无统一诊断标准有关。虽然未明确诊断，在治疗中仍需按照NMS处理。快速减停氟哌啶醇，启用其他控制抽动的药物。

目前认为，NMS的发生机制和D2受体的阻断有关。中枢多巴胺受体参与了体温调节、肌肉紧张度和运动。阻断黑质纹状体旁路中D2受体可引起僵硬等锥体外系反应；阻断下丘脑的D2受体可影响体温调节，引起交感神经兴奋；阻断中脑-皮质通路D2受体可导致精神状态改变，出现肌张力增高、高热、大汗[8]。

该患儿抽动症病史4年余，规律服用舍曲林、托莫西汀、氟哌啶醇控制良好，1个月前氟哌啶醇剂量大幅度增加，很快出现严重不良反应。可推断患儿对氟哌啶醇有一定耐受性，剂量突然波动打破D2受体平衡，引起了神经精神系统一系列变化。提示氟哌啶醇在增加剂量时应缓和，之前无不良反应发生，并不代表以后也不会发生。患儿常规服用3种药物，最多时服用5种药物。药物的联用容易引起相互作用，如舍曲林会增加氟哌啶醇的血药浓度，当氟哌啶醇剂量增加时，该药浓度可能成倍增加，容易发生不良反应。

高效价抗精神病药物较低效价及非典型抗精神病药物发生NMS的危险性较大，以氟哌啶醇引起较常见。多篇文献[9-11]报道氟哌啶醇、氟奋乃静、氯氮平、利培酮等药物均可引起NMS。我国儿童NMS病例较少，1例在阿立哌唑使用4个月后发生恶性综合征[12]。国外个案报道，利培酮导致横纹肌溶解，随后氟哌啶醇导致NMS，两种不良反应先后出现[13]。与成人相比，儿童发生NMS的时间较长，症状温和且不典型，僵硬症状不明显，不易识别，可能和儿童代谢及受体敏感性不同有关。

2.3 治疗管理

患儿出院时给予氯硝西泮1 mg，每天2次，托莫西汀25 mg，每天1次，舍曲林75 mg，早晨服，控制良好，无抽动发作。在治疗抽动症方面，托莫西汀对抽动症相关的注意力缺陷仅有轻度疗效，氯硝西泮没有广泛用于抽动，报道较少无法预估效果。在情绪改善方面，舍曲林可改善患儿的情绪和焦虑状态，氯硝西泮同样有抗焦虑作用。比较入院前后的药物治疗，对抗抽动的药物比例并没有明显增加，而是增加了抗焦虑药物比例。由此可见，情绪的改善是该患儿抽动好转的关键因素。在儿童抽动症高危因素分析中，情绪因素为独立危险因素，与文献[14]结果一致。因此对患儿进行思想疏导，与家长沟通，为患儿提供舒适生活学习环境，不要给予太大压力尤为重要。

抗神经精神类药物引起的NMS，至今尚无特异性治疗措施，有学者提出对锥体外系症状突出者可给予苯二氮类和抗胆碱能药物[8]，有报道认为二者疗效欠佳，既不能使症状减轻，也不能使病程缩短[11]。对于NMS，最重要的治疗环节还是预防，采取必要的措施减少危险因素：尽可能避免联用多种抗精神病药物，使用高效价及大剂量药物治疗时，要严密观察病情，同时也要注意病人的个体情况，尤其是生长发育阶段的儿童，各器官的发育并非完全同步，药物调整更应缓慢。如发现疑似不良反应，立即停用可疑药物，积极处理并发症。

3 总结

通过对该患儿的分析可知，当联用多种抗神经精神类药物时，某种药物剂量的突然变化很可能会引发NMS。NMS为一种严重不良反应，及时判断可疑药品并停用，可阻止不良反应继续加重。临床药师在参与治疗过程中，应加强对不良反应的监测，确保患儿用药安全。