脂质体阿霉素致儿童患者重度手足综合征的药学实践与思考

陈敬，毛艳梅，张威，刘芳群（.长沙市中心医院药学部，长沙 40004；2.北京积水潭医院药学部，北京00035）

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，多发生于骨骼快速生长发育的青少年或儿童。化疗是骨肉瘤重要的内科治疗手段。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、顺铂（DDP）、阿霉素（ADM）、异环磷酰胺（IFO）为骨肉瘤的一线化疗方案[1]。心脏毒性是一线治疗药物ADM 的剂量限制性毒性，往往呈进展性和不可逆性，限制了其临床应用。脂质体阿霉素（PLD）是ADM 新剂型，与传统剂型相比，PLD 具有作用时间长、心脏毒性低和肿瘤靶向性好等特征。PLD 减轻了ADM 的心脏毒性，但增加了皮肤和黏膜毒性，其剂量限制性毒性包括口腔黏膜炎和手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）[2]。儿童患者使用PLD 发生HFS病例鲜有报道，本文介绍临床药师参与1 例骨肉瘤患儿使用PLD 致Ⅳ级HFS 的评估和治疗过程，旨在为PLD 所致儿童患者HFS 的防治提供参考。

1 病例摘要

患儿，男，10 岁，身高148 cm，体质量28 kg，体表面积（BSA）1.11 m2。患者于6 个月前不慎摔伤左大腿致左股骨下段骨折，予以支具外制动保守治疗，1 个月后复查可见骨痂形成，两个月后开始患肢负重，患处疼痛、肿胀、活动受限。就诊于当地医院，两次穿刺活检病理示：左股骨远端骨肉瘤，予以DDP 110 mg＋吡柔比星（THP）70 mg 静脉化疗1 次。为求进一步医治，7月19日就诊于北京积水潭医院骨肿瘤科，X 线检查示：左股骨下段骨肉瘤伴病理性骨折；肺部CT 示：两肺多发微结节；病理会诊：骨肉瘤。遂行新辅助化疗3 次（8月1日：HD-MTX 11 g，8月15日：IFO 15 g，9月9日：DDP 90 mg＋PLD 60 mg）。化疗后医师建议行左髋关节离断术，患儿家属拒绝截肢手术，强烈要求保肢治疗，为争取保肢时机再次行3 次高强度密集型新辅助化疗（9月29日、10月13日及11月2日行DDP 70 mg＋PLD 60 mg 化疗）。

10月13日化疗后患儿出现口腔黏膜炎伴疼痛，经对症处理后好转，同时手掌出现红斑，无瘙痒、疼痛，患儿家属及医师均未予重视。11月2日化疗后再次出现口腔、嘴角溃疡，并出现手掌及足底红斑，手指两侧轻微脱皮，感觉麻木。手掌和足部症状逐渐加重，2 d 后手掌及足底红斑伴水肿，掌心、指尖、手指侧及足底、脚趾伴有紫色水肿，之后局部红斑发展为水疱，继而脱屑、溃烂，有灼痛感，手指弯曲不能伸直，足部疼痛影响正常行走，严重影响患儿日常生活。临床药师考虑为PLD 所致的HFS，立即告知患儿及家属避免清洁剂或酒精等局部皮肤刺激，在手、足部位使用保湿软膏，避免毛巾或衣袜对手足的频繁摩擦和过度受压等。皮肤科会诊同意临床药师意见，建议局部给予重组人表皮生长因子外用溶液（金因肽，均匀喷于手足创面，qd）及莫匹罗星软膏（百多邦，涂于手足创面，tid）。经对症治疗一周后患儿手掌溃疡愈合，紫色水肿消退，疼痛减轻，手指能伸直，足底红斑及水疱消退。

该患儿11月14日行左股骨中下段瘤段截除人工关节置换术，手术顺利，术后行3 次辅助化疗，临床药师积极与医师讨论化疗方案选择及剂量调整策略，经剂量调整及相应防治措施，后续治疗未发生明显皮肤毒性。

2 分析讨论

2.1 关联性评价

HFS 是指由化疗药物引起的手足部麻木、疼痛等感觉异常，以及红斑、肿胀、脱屑、渗液及溃疡等皮肤损害[3]。由抗肿瘤药物所致的HFS 报道较多，多由以卡培他滨为代表的氟尿嘧啶的前体药物所致，PLD 亦可致该反应，发生率达29%～49%[4]。本例患儿在使用PLD 第3 周期后即出现口腔黏膜炎及轻微掌趾红斑症状，未引起重视，第4 周期后手足部症状加重。根据我国药品评价中心不良反应因果关系评价原则：① PLD用药与该不良反应的出现有合理的时间关系；②该反应符合PLD 已知的不良反应类型；③ 第3 周期使用PLD 化疗后出现轻微症状，第4 周期后症状加重，停药后经对症处理不良反应逐渐消失，后续减量使用并经积极预防未发生明显不良反应；④ 患儿联合化疗方案中HD-MTX 可能致口腔黏膜溃疡，但其与DDP 和IFO 三种药物均未见致HFS的报道，故该反应不能用原发疾病和合并用药解释。因此，该不良反应评判为肯定。根据WHO不良反应评价标准，HFS 严重程度分级，患儿有脱屑、溃疡、水疱，且伴剧烈疼痛、表皮有坏死、手掌不能伸直，影响正常行走，为Ⅳ级（重度）。

2.2 HFS 发生机制及相关因素

PLD 所致的HFS 发生机制尚未完全明确，可能与其分布特征及活性氧（reactive oxygen species，ROS）所诱发的炎性反应有关。ADM 通过汗腺排泄[4]，经聚乙二醇长链修饰PLD 后亲水性增强，清除率降低，半衰期大大延长，更易随汗液运输至手掌、脚掌、腋窝、腹股沟等汗腺分布密集的部位，在角质层不断蓄积，与皮肤中丰富的金属铜离子发生反应，产生ROS，ROS 损伤角质细胞，释放趋化因子及炎症因子，从而发生皮肤组织氧化损伤[2，5]。因此，与普通ADM 相比，PLD 所致HFS 的发生风险较高[2]。

目前认为其发生的风险因素主要为给药间隔、剂量、性别、年龄、化疗周期等。延长给药间隔可以使PLD 的清除更加完全，减少PLD 在皮肤组织的蓄积。每4 周给药相对于每周或每2周给药，HFS 的发生率显著降低[3]。剂量＞50 mg·m－2皮肤毒性发生率较剂量＜40 mg·m－2时显著增加[6]。女性比男性PLD 清除率低，故HFS 发生风险高，推测可能与不同性激素如睾酮和雌激素对免疫细胞功能的影响不同有关[7]。老年患者发生风险高，80～90 岁高龄患者几乎都可发生，很可能与其半衰期延长及清除率下降有关[8]。一项回顾性队列研究显示发生HFS 的患者中，77.4%是发生在使用PLD 的第2～3 周期，可能与药物周期性累积有关[9]。

本例为10 岁儿童，PLD 半衰期约为36 h[10]，相对成人来说，儿童半衰期较短，清除较快，HFS 发生风险相对较低。但本病例中患儿需抓住最佳手术时机，且家属有强烈保肢意愿，采用DDP＋PLD 方案连续化疗4 周期，PLD 每2 周给药一次，给药间隔短，导致了PLD 在皮肤组织的累积，从而增加了其HFS 的发生风险。

2.3 HFS 的防治及后续治疗建议

2.3.1 HFS 的防治措施 早期识别、患者教育和对症支持治疗是HFS 的主要防治措施。为降低HFS 的发生率和严重程度，教育患儿家长识别早期HFS 的症状和体征，准确、及时地报告给医务人员并做好预防措施：避免强效清洁剂、酒精等皮肤刺激，在手、足部位使用保湿软膏，避免穿过紧、刺激的衣物、鞋袜以避免手足的频繁摩擦和过度受压，避免捂热，减少排汗等[2]。局部冰敷可能对预防HFS 有效，冰敷可诱导血管收缩，限制PLD 到达四肢末端，从而降低HFS 的发生率，减轻其严重程度，使用止汗剂也可降低HFS的发生率[11]。塞来昔布对有关卡培他滨所致的HFS 有一定的防治作用[12]，是否可用于PLD 所致HFS 尚不明确。一些小样本病例报告认为维生素B6可预防PLD 引起的HFS，然而一项前瞻性随机对照试验发现其在预防PLD 所致HFS 上没有任何优势[13]，其预防效果仍有待进一步研究。

治疗HFS 的有效方法是降低PLD 剂量强度、延长给药周期，避免光照，减少皮肤摩擦、受压等，症状通常在停药1～2 周后得到改善[6]。针对HFS 发生存在的局部炎性反应，局部使用糖皮质激素，减轻炎性反应，处理局部糜烂和溃疡以防止感染，在缓解症状上有一定疗效。此外，也可局部使用二甲基亚砜、尼古丁贴剂、重组人表皮生长因子外用溶液、口服维生素E 和细胞保护剂氨磷汀等[3]。该患儿出现重度HFS 后，予以停药及对症治疗，1 周后症状有所缓解。

2.3.2 患儿后续治疗建议 鉴于该患儿新辅助化疗疗效较好，术后辅助化疗拟继续沿用DDP＋PLD，MTX，IFO 序贯方案化疗。一项单中心回顾性研究表明PLD 与ADM 在骨肉瘤中的化疗效果相似，且具有更好的心脏和血液学安全性，可作为骨肉瘤患者的化疗优选用药选择之一[14]。考虑PLD 心脏毒性低，其引起的HFS 不影响总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病进展时间（TTP），经一定的预防措施可以避免，预后较好[9]，权衡利弊后建议该患儿后续治疗仍可选择PLD。考虑高强度密集化疗后患者发生了重度HFS，临床药师建议医师应将PLD 剂量下调25%，单次给药剂量下调至40 mg。后续3 疗程辅助化疗中，医师接受药师建议，下调PLD 剂量并使用每3 周给药一次的方案，在PLD 化疗后积极预防皮肤毒性，采用局部冰敷，使用保湿乳霜涂抹手掌、足部，避免用力摩擦、受压、强光照射等措施，临床药师对该患儿进行密切监护，该患儿在后续辅助治疗中未再次发生HFS。

3 总结与思考

本病例中患儿第3 次PLD 化疗后出现轻微HFS 症状，未引起足够重视，第4 次化疗后症状加重，出现Ⅳ度HFS。HFS 的发病机制目前尚未完全明确，预防及治疗药物的循证医学证据等级不强，相关防治措施是否影响化疗疗效也尚不清楚，且HFS 的发生具有个体差异性，如何在化疗前实现易感人群筛查从而提早干预值得临床药师深入思考。一般来说，儿童患者体内PLD 的清除相对成人较快，PLD 相关HFS 发生率相对较低，临床实践中较少见，一旦发生严重HFS，不仅降低患儿的生活质量，还会导致患儿后续治疗的依从性降低，从而影响整体治效。故儿童患者使用PLD 仍建议积极预防相关皮肤毒性，一旦出现早期症状，调整治疗方案调整并对症处理，避免进展为重度HFS。