生姜抗癌止吐作用研究进展

郭春丽 综述，岳 旺 审校

(青岛黄海学院，山东 青岛 266427)

呕吐是一个复杂的反射过程，胃肠疾病、妊娠、术后、颅内肿瘤等均可诱发，而癌症放化疗也是常见原因之一。《诸病源候论·呕吐候》记载：“呕吐之病者，由脾胃有邪，谷气不治所为也，胃受邪，气逆则呕”。临床以有物有声谓之呕，有物无声谓之吐，无物有声谓之干呕。呕吐是机体的保护性反射，但频繁而剧烈呕吐可致营养障碍、脱水、电解质紊乱及酸碱失衡等并发症，癌放化疗诱发的恶心呕吐反应更会严重影响患者生活质量，使患者痛苦不堪，甚至被迫中断治疗。现常用止吐药多为化学制剂，虽有止吐效果，也存在不良反应大、使用范围窄、需联合用药等诸多问题。姜，又称生姜，为姜科植物块茎，性味辛温，可和胃、止呕，是传统治疗恶心、呕吐的中药。孙思邈《备急千金要方·卷十六呕吐哕逆》记载：“凡呕者多食生姜，此是呕家圣药”。近年来，现代药理学研究在生姜的止吐作用及作用机制方面取得了重要进展[1-3]，证实生姜单独应用或与其他植物药、矿物药组合成药对方剂均有良好的止吐效果，且有抗恶性肿瘤的作用，现就该领域的研究进展综述如下。

1 生姜止吐经典方剂

生姜和中降逆，止呕功良，历来为医家常用中药。中医在长期的医疗和生活实践中，总结出诸多生姜治疗呕吐的单方，在民间广为流传，医疗书籍中亦有记载。《食医心镜》记载：“治呕吐，百药不差：生姜一两，切如绿豆大，以醋浆七合，于银器煎取四合，空腹和滓旋呷之”。《应验良方》记载：“甘蔗汁加生姜和匀，温热服，疗呕吐”。中医认为，药物发挥作用不仅在于药物本身，更重要的是与其他药物配伍组方。作为中医学方书鼻祖的《伤寒杂病论》中，应用生姜配伍的68首方剂多是取生姜降逆止呕作用。生姜可解半夏、天南星、鱼蟹鸟兽肉之毒，组方中调和诸药，补中益气，既扩大药用范围，又降低药物毒物反应，发挥减毒增效作用。含生姜的代表性止吐经典方剂中，吴茱萸汤出自《伤寒论》，由吴茱萸、人参、生姜、大枣组成，可温中补虚，降逆止呕；小半夏汤出自《金匮要略》，由生姜、半夏组成，可化痰散饮，和胃降逆；橘皮汤出自《金匮要略》，由生姜、橘皮组成，可行滞，止呕；半夏厚朴汤出自《金匮要略》，由生姜、半夏、厚朴、茯苓、苏叶组成，可行气散结，治呕逆恶心；茯苓甘草汤出自《会约》卷四，由生姜、半夏、茯苓、甘草、陈皮、白术组成，可治水停心下，眩悸呕吐。除此以外，与生姜配伍的止吐中药方尚有数十种，如生姜泻心汤、橘皮竹茹汤、小柴胡汤、大柴胡汤、旋覆代赭汤、大建中汤、二陈汤、温胆汤、厚朴温中汤等。生姜在止吐方剂中的应用，全面体现了其临床应用价值。

2 生姜抗癌化疗致恶心呕吐作用

癌症被世界卫生组织(WHO)列为21世纪影响人类生活和健康的三大主要疾病之一，致死率仅次于心血管病，且呈逐年上升趋势。化疗是目前治疗癌症的核心手段之一，虽有一定疗效，但会引发恶心、呕吐等不良反应。注射抗癌药稀金属铂类(如顺铂)，致呕率甚至可达100%，严重影响患者的生活质量和治疗效果，需进行抗呕吐治疗。现用消化系化学止吐药主要有7类：多巴胺(DA)Ⅱ型(D2)拮抗药胃复安、组胺Ⅰ型(H1)拮抗药苯海拉明、胆碱(M)拮抗药东莨菪碱、5-羟色胺(5-HT)Ⅲ型拮抗药昂丹司琼、速激肽Ⅰ型(NK1)拮抗药阿瑞吡坦、钙离子(Ca2+)通道拮抗药桂利嗪，大麻素Ⅰ型(CB1)止吐药四氢大麻酚(THC)因麻醉伦理待上市[4]。而生姜作为传统中药，其用于治疗恶心、呕吐已有千年应用史。

动物实验证实，在新型水貂呕吐模型中，生姜灌胃对化疗药顺铂、胃肠道刺激药硫酸铜所致的呕吐反应有抑制作用[5-6]。临床试验中，RYAN等[7]对600多例肿瘤化疗患者进行随机双盲试验，证实每天补充0.5～1.0 g生姜可显著降低癌化疗引起的急性呕吐。此外，生姜贴敷、隔姜灸等外用亦可有效减轻癌化疗患者恶心、呕吐程度[8-9]。作为天然止吐中药，生姜不仅对恶心、呕吐反应抑制作用明显，而且安全、廉价、方便、易得，既能避免化学止吐药剂的不良反应，同时又有较好的保健功效，对癌症治疗有减毒增效作用。

3 姜辣素止吐作用研究

3.1姜辣素的化学结构 生姜含有多种活性物质，化学成分可归属为3类：姜挥发油、二苯基庚烷和姜辣素[10]。姜辣素是生姜止吐的主要有效部位，其物质分子结构中均含有3-甲氧基-4-羟基苯基官能团，根据连接烃链的不同，分为姜酚、姜烯酚、副姜油酮、姜酮等不同类型，化学结构式见图1。

图1 姜辣素结构示意图

3.2姜辣素对恶心呕吐反应的防治作用 姜辣素作为生姜中特有的辛辣活性成分，是生姜抗呕吐的关键和研究热点。王耀霞等[11]在新型水貂呕吐模型和经典大鼠异嗜高岭土模型中证实，姜辣素对1-苯基双胍盐酸盐(PBG)和阿扑吗啡诱发的呕吐均有抑制作用，并呈一定的剂量效应关系。PBG为5-HT特异性受体激动剂，使5-HT大量释放入血，进而刺激延髓化学感受区而引起呕吐；阿扑吗啡则通过激动DA受体诱发呕吐行为[12]。上述研究结果显示，姜辣素有止吐作用，其机制可能涉及5-HT和DA受体系统。

尽管这些研究证实姜辣素具有良好的止吐功效，但也提示姜辣素单一制备的药效仍不理想，止吐效果低于昂丹司琼、胃复安等部分化学药物。为扩大疗效并减少不良反应，姜辣素与其他中药以组合物形式抗呕吐的研究成为新的关注方向。

3.3姜辣素组合物药对防治恶心呕吐的研究

3.3.1姜辣素与植物药提取物组合防治恶心呕吐 中药分为植物药、动物药和矿物药。作为植物药的生姜与其他植物药配伍治疗呕吐的药对方剂早有记载，如《伤寒论》中“生姜+半夏”、《金贵要略》中“生姜+橘皮”。现代药理学研究已证实，姜辣素作为生姜的主要止吐活性成分，与传统植物中药提取物组合后，抗癌止吐效果优于单独应用姜辣素。龙腾腾等[3]将姜辣素与莲子提取物组合，观察到该组合物对顺铂、阿扑吗啡、硫酸铜致水貂呕吐均有明显的抑制作用，同时对小鼠S180肉瘤、艾氏腹水瘤亦有很好的抑制作用。赵成健等[13]在水貂呕吐模型证实，姜辣素与厚朴提取物组合可抑制呕吐反应，急性毒性实验未观察到其对机体产生的毒性反应。此外，姜辣素与高良姜、茯苓、楷木、芦根、紫苏叶、黄连等植物药提取物的联合抗癌止吐作用也已被报道[14-18]。

3.3.2姜辣素与矿物药组合物防治恶心呕吐 矿物药自古为中药材的重要组成部分，在中医药学的发展上有独特作用。不同于植物药和动物药，矿物药为无生命成分，在生物体内不存在。代赭石与伏龙肝为矿物药中的经典止吐剂。《本草纲目》记载，代赭石“味寒，无毒，降逆止呕”。伏龙肝，又名灶心土，抗呕吐已有千年应用史，《本草便读》称之为“呕家圣药”，与生姜齐名。研究已证实，姜辣素与伏龙肝、代赭石等组合，抗呕吐效果优于单独应用姜辣素。矿物药中发挥主要药物作用的是金属离子，可与植物药之间发生配位反应形成配合物，较纯有机成分和无机金属离子更能全面地代表中药的活性作用核心。已有实验证实，姜辣素与稀土金属元素铈组合的抗呕吐效果显著[19]。

中药不同于西药，成分复杂，每一味中药都是一个多成分的集合体系，具有奇妙而独特的作用；而组合物更是复杂深奥，药与药之间相互作用，使其原有活性部位和性能发生改变，从而产生不同效果。姜辣素与植物药、矿物药组合成药对方剂，既可增强止吐效果，又能扩大止吐谱，减少不良反应。

4 姜辣素止吐作用机制

呕吐是由神经通路、神经介质和受体参与的复杂反射过程，呕吐相关神经介质包括5-HT、P物质、DA等，呕吐中枢、消化道、化学感受区分布着上述介质受体[20]。生姜辛辣成分可阻断5-HT3受体，但这些辛辣成分在化学结构上与已知的5-HT3受体拮抗剂不同。可以推测，阻断5-HT3受体可能是生姜及其成分止吐作用机制之一，而姜辣素的止吐机制不仅限于对5-HT3受体发生作用[21]。胡许欣等[22]在顺铂致大鼠异嗜模型和小鼠胃排空模型中，证实生姜中含有的活性物质既能阻断中枢或外周5-HT3受体，也能直接作用于胃肠道的M3胆碱受体，从而发挥其止吐效应。动物实验表明，顺铂可致水貂回肠区5-HT、DA和P物质水平显著增加，而给予姜辣素后3种介质均减少，水貂干呕和呕吐次数降低，提示姜辣素可能抑制顺铂诱导的呕吐相关介质在中枢或外周水平的升高，从而发挥止吐效应[23]。

姜辣素止吐机制与NK1等受体对胞外(第一信使P物质)、胞内(第二信使Ca2+)和核内即刻早期生物基因(第三信使c-fos)控制呕吐共同作用的信号靶点相关[24]，需进一步明确其抗呕吐作用的其他靶点及分子生物学机制。

5 小 结

呕吐是人类难忍的痛苦反应，尤其以癌症放化疗致恶心呕吐最难以忍受。全球每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗。生姜自古被医家视为药食同源的保健食品，有开胃健脾、活血解毒、抗癌止吐等生物活性，《本草经注集》最早记载了其“止呕吐”功效。生姜安全无毒，在癌症患者放化疗中具有止吐、减毒增效作用，显示出天然药物的优势。姜辣素与植物药、矿物药等组合成药对方剂的止吐效果显著，但其发挥止吐作用的活性成分尚不清楚。对生姜组合物方剂中活性成分进行研究，进一步揭示生姜止吐作用机制，创制高效低毒、价格低廉、多靶点、易于推广的止吐新药将是今后的研究发展方向，天然药物在临床抗呕吐治疗中应具有广阔的发展前景。