脓毒症休克患者中应用右美托咪定对去甲肾上腺素维持血压的影响

胡子龙，张志成，李大伟，帅维正，邹剑锋，李 哲，李 琦

脓毒症是机体对感染的异常反应，可导致危及生命的器官功能障碍，当疾病发展至出现循环系统衰竭和细胞/代谢功能障碍时，即定义为脓毒症休克[1]。脓毒症和脓毒症休克严重危害健康，世界卫生组织指出每年约3 000万患者受其影响，并导致近600万患者死亡，有效地治疗脓毒症成为医疗领域的全球性问题[2-3]。去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)通过兴奋α1肾上腺素能受体，发挥收缩血管的生物学效应，提高血压,改善组织灌注，继而改善器官功能。因此，NE在临床治疗过程中广为接受，成为对抗脓毒症休克的一线药物。然而，在一些难治性脓毒症休克病例中，NE的效果受到了质疑，并且有部分学者推测高水平的NE血药浓度影响预后。如何在避免NE超负荷的条件下提高药物效应，是近年来脓毒症相关研究的热点，并在一些研究中观察到α2肾上腺素能受体激动剂能有效改善上述现象。本文旨在对脓毒症休克患者应用α2受体激动剂右美托咪定，观察该药物对NE维持血压效果的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性试验研究，通过纳入2016年10月21日-2019年12月18日间在中国人民解放军总医院第六医学中心综合重症监护病房(Intensive Care Unit，ICU)内治疗的87例脓毒症休克患者，最终46例患者完成干预和观察研究。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合脓毒症Sepsis 3.0诊断标准[3]。排除标准：①妊娠状态；②昏迷状态；③液体复苏后休克纠正；④观察过程中未达到试验要求的血压和镇静目标；⑤应用血液净化治疗(Continuous Blood Purification，CBP)或肺复张；⑥高水平呼气末正压等影响血流动力学的措施；⑦合并心源性或低血容量性等其它类型的休克、因转院或转科中断治疗。本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者或其法定监护人均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法 根据拯救脓毒症运动发布的2016脓毒症和脓毒症休克管理国际指南[1]，对患者实施早期目标导向治疗，立即予30 mL/kg晶体液静滴3 h，同时留取血培养、应用广谱抗生素、监测生命体征及乳酸(Lactate,Lac)水平。对于充分液体复苏后平均动脉压(Mean Arterial Pressure，MAP)仍小于65 mmHg的患者，静脉持续泵入NE提高MAP至65～70 mmHg。此外，静脉泵入丙泊酚深度镇静，维持镇静水平在RASS评分(Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS)-3分～-4分。维持患者血压和镇静水平在试验目标内持续1 h后，进行试验干预和观察。整个过程持续24 h，0～8 h阶段继续丙泊酚镇静，8～16 h阶段更换为静脉泵入右美托咪定，16～24 h阶段再次换回丙泊酚。通过调节NE和镇静药泵入剂量保证治疗过程中患者血压和镇静水平处于试验目标所要求的范围。

1.3 观察指标 所有纳入研究的患者均放置深静脉和股动脉导管，运用脉搏指示剂连续心输出量监测，观察血流动力学指标，记录8、16、24 h时的MAP、心率(Heart Rate，HR)、中心静脉压(Central Venous Pressure，CVP)、心指数(Cardiac Index，CI)、全身血管阻力指数(Systemic Vascular Resistance Index，SVRI)、Lac、各8 h阶段内液体出入量(Input/Output Balance，I/O)以及各观察节点时镇静药和NE泵入剂量。

2 结果

2.1 患者基本特征 患者年龄为69.00[58.50,74.00]岁，男性19例，体重指数25.56±2.77，Apache Ⅱ评分19.21±3.97，使用控制通气模式机械通气的患者36例，术后患者17例。脓毒症休克的病因多样，其中肺炎26例，导管相关血流感染8例，脓胸3例，腹膜炎/肠炎5例，筋膜炎2例，肾盂肾炎1例，骨髓炎1例，表1。

表1 患者基本情况[n(%)]

2.2 比较观察指标在各阶段的差异 8、16、24 h时的MAP、HR、CVP、CI、SVRI、Lac和剂量以及各阶段I/O比较无统计学差异(P>0.05)。8、24 h时丙泊酚剂量和NE剂量均无统计学差异(P>0.05)，16 h时右美托咪定剂量为0.80[0.75,0.80]μg/(kg·h)，NE剂量为(0.44±0.08)μg/(kg·min)，与8、16 h时相比明显减少(P<0.05)，表2。

表2 三组时间的观察对象比较

3 讨论

脓毒症病理改变广泛，机体细胞以及各系统器官均受累及。虽然文献证实细胞代谢障碍及微循环功能不良是其病变的基础[4-6]，但基于医疗的局限性，脓毒症的临床诊疗仍受限于器官、系统水平。脓毒症患者出现多器官功能衰竭，其中维持全身脏器灌注的循环系统出现功能障碍最为致命[7]，通过各种手段维持组织灌注是对抗脓毒症休克的核心。目前临床上通过交感神经系统对抗休克[8-9]，应用外源性儿茶酚胺增强交感神经系统效应，治疗脓毒症休克。其中，具有收缩血管效应的NE，成为脓毒症休克中血管活性药物的一线药物[1]。通过NE与α1受体结合，促进钙离子内流和细胞去极化，引起血管收缩[10-13]。这种生物学效应能够有效提高MAP，改善组织灌注，对抗脓毒症休克的病理生理改变。

通过研究NE治疗相关病例，发现其使用剂量与不良预后存在联系。Boldt等发现危重症患者人群中死亡病例血中NE水平明显高于未死亡患者。另一些文献阐述了在应用NE剂量超过1 μg/(kg·min)的患者人群中，观察到至少90%的死亡率[14-16]。对于NE导致不良预后的分析中，血管低反应性是讨论最多的问题。脓毒症状态下，多种原因导致NE介导的血管平滑肌收缩效应失效或减弱[17]。这种现象的存在，导致顽固性休克出现，即使不断增加NE剂量也无法纠正，最终导致不良预后。目前血管低反应性的发生机制仍不明确，文献推测多种细胞因子及信号机制参与其中，包括一氧化氮、氧自由基、钙超载/失敏、平滑肌细胞膜离子通道、前列腺素和环氧合酶2途径以及肾上腺素能受体失敏等[10，18]。除血管低反应性，导致NE不良预后的另一个因素是交感神经的过度兴奋。Martin等[17]通过统计学分析，排除血压因素，指出大剂量NE是导致死亡的独立相关因子，提示应用大剂量NE自身的危害性。针对如何在避免NE超负荷的条件下提高药物效应，研究发现通过应用α2受体激动剂(可乐定或右美托咪定)，能够改善血管低反应性，减少NE的应用剂量。Geloen等[19]在动物脓毒症模型中应用可乐定和右美托咪定，与对照组比较，均发现NE与血压量效曲线明显提升。目前对于上述观察结果的机制并未完全明确，推测与α2肾上腺素能受体负反馈调控突触内的NE释放相关。

基于α2受体激动剂在脓毒症休克中的作用仍处于探索阶段，且相关文献实验设计及实验对象均差异较大，本研究拟通过临床试验观察右美托咪定的上述效果，整体试验设计与Morelli等[20]的相似。但鉴于该文章中对于药效延长影响下一阶段观察结果的考虑，本研究相应的将每个观察阶段延长至8 h，获取了心输出量(Cardiac Output，CO)、SVRI以及各阶段I/O，尝试从血流动力学方面对右美托咪定作用作出解释，与Morelli等[20]的观察结果一致，本研究也发现了同等血压及镇静条件下，右美托咪定减少了NE的泵入剂量。不同的是与丙泊酚相比，未发现右美托咪定对于HR有更大影响。通过血流动力学简单的“MAP-CVP=CO×SVR”公式分析，在本研究中，未发现任何CO以及容量出入方面的差异，因此，推论右美托咪定主要通过影响全身血管阻力来维持血压。而Morelli等[20]的文章中，在CO一致的条件下，右美托咪定应用条件下HR明显减慢，且该文章无出入量方面的数据对比，根据公式“CO=SV×HR”，本研究得出右美托咪定能够影响心脏每搏出量的推论。由于本研究将每阶段观察时间延长所致，观察对象中有近8%的患者因右美托咪定无法维持深度镇静而退出观察。

通过观察分析，右美托咪定在脓毒症休克优化NE应用方面具有积极的作用，值得医学工作者的后续研究探索。本研究存在下列不足，期待今后的相关研究中能够予以解决：①稳定的血压和镇静对试验结论的限制；在试验设计中，为了避免血压及情绪波动对观察结果的干扰，纳入了处于血流动力学稳定且深度镇静的观察对象进行研究。在此种条件得到的试验结论能否适用于以频繁血压波动为特点的严重脓毒症休克病例，需要更合适的试验设计来证实。②由于研究资源的局限性，本研究仅纳入46例患者，样本量小，可能降低统计效能。