动态功能连接方法及在神经精神疾病中的应用研究

周洲，钟元

作者单位：南京师范大学心理学院，南京210097

静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI)是基于大脑血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)的一种非侵入性技术，通过计算两个脑区间的低频振荡时间序列信号的相关性来评估脑功能连接。功能连接能够反映大脑不同区域之间神经活动的关系，是表征脑功能整合的有效方式[1]。目前，大脑功能连接的分析方法主要有静态功能连接(static functional connectivity，SFC)和动态功能连接(dynamic functional connection，DFC)。SFC 更多的是反映大脑的生理结构，而不足以反映大脑内部复杂神经活动的时变特征。为了进一步探究功能连接的动态变化，研究人员开始在时间尺度上估算时变的功能连接，即动态功能连接(DFC)[2-3]。DFC不仅能够观察到不同感兴趣区之间连接强度随时间的变化情况，而且能够捕获自发重复出现的功能连接模式[4]。本研究将论述目前动态功能连接的主要分析方法：滑动窗分析[5](sliding window correlation，SWC)、小 波 变 换 相 干 法[6](wavelet transform coherence，WTC) 和 共 激 活 模 式[7](coactivation patterns，CAPs)，并探索其在神经精神疾病中的研究进展。最后，对该研究方法的综合表现进行总结与展望，以期为该领域的研究提供价值。

1 方法概述

动态功能连接的常用分析方法主要包括滑动窗相关法(SWC)、小波变换相干法(WTC)和共激活模式(CAPs)。其中SWC和WTC 都是基于窗口的方法，因其对DFC 显著的检测能力，而在DFC 分析中占据主导地位。常与聚类法结合使用[5-8]，用于获得区域间成对的同步变化。共激活模式分析无需使用滑动窗口，其关注的是大脑各区域自身的激活水平，也可以与聚类法合用，获得静息态下大脑稳定的空间模式。近年来，不断有改进的方法和模型被提出，如图论[9]、动态条件相关[10](dynamic conditional correlation，DCC)模型、隐马尔可夫模型[11]以及贝叶斯模型[12]等。下面，将详细介绍三种主要的分析方法。

1.1 基于窗口的方法

1.1.1 滑动窗相关法

滑动窗相关法(SWC)是一种最常用的研究动态功能连接的方法[8,13-14]。其分析流程是：首先确定窗口长度及窗口偏移量，再在整个时间序列上移动窗口，每次移动一个步长，截取到各个窗口的信号，计算各个窗口内时间点的皮尔逊相关系数，作为每个窗口的动态脑功能连接矩阵，一个窗口产生一个矩阵。通过不断的滑动截取和计算，得到整个时程上随时间变化的一系列窗口的功能连接矩阵，即全脑的功能连接矩阵。其计算公式如公式1。

1.1.2 小波变换相干法

小波变换相干法(WTC)是一种常用的时频分析技术[6]。WTC不需要选择固定窗长，其可以根据信号频率高低灵活的选择适宜的窗长，在高频段分析中采用较短的窗长，在低频段分析中则采用较长的窗长，可以同时捕获高频和低频信息。小波变换计算公式如公式2。

WTC 虽然无需选择窗长且能更全面的捕捉大脑时频域上的动态特性，如时间、频率、振幅和相位变化。但WTC 也存在不足之处。WTC方法会产生每对感兴趣区的时频图，当测量多个被试和脑区时会产生大量信息，这增加了后续分析的数据维度。另外，在WTC 中，基于经验确定的基函数会对数据分析结果产生较大影响。因此，未来需要在减少数据维度以及寻找更科学的基函数确定方法方面多做努力。

1.2 不依赖窗口的方法:共激活模式分析方法

与以上两种基于滑动窗口的方法相比，Liu 等[18]提出的共激活模式分析方法(CAPs)无需使用滑动窗口。其基本原理是当种子区BOLD 信号强度超过特定阈值时，通过在几个关键时间点对全脑空间图进行时间平均，基于它们的空间相似性对提取的时间帧进行时间聚类，产生多个空间模式，聚类质心即为“共激活模式”。相较于传统相关分析或独立成分分析假设的连续、持续的振荡，该方法将fMRI 信号视为短暂、孤立的神经波动的结果。

CAPs 虽然聚焦于更小的时间尺度，仅使用一小部分测量数据提取网络信息，但能揭示更复杂的脑功能变化，如强度、停留时间和交叉转换模式。然而，CAPs 提取的空间模式取决于聚类数和定义关键时间点的阈值。同时聚类数还显著影响对CAPs 的空间模式和时间分数的解释。未来的工作应该通过研究不同的聚类数所提取空间模式的稳定性和一致性，来探究最有效的聚类指标。

2 动态功能连接在神经精神疾病中的应用

动态功能连接在临床疾病中的应用已经较为常见。研究表明，神经精神疾病患者全脑和局部网络连接异常，功能连接动态特性显著变化。DFC 加深了对脑功能连接动态特性的研究，促进脑功能定位研究的发展。此外，DFC 对患者脑网络的动态特性进行量化分析，有利于最终诊断和药物治疗。笔者着重介绍动态功能连接在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、精神分裂症(schizophrenia，SZ)和创伤后应激障 碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)中 的 研 究进展。

2.1 DFC在阿尔兹海默症中的应用

AD 是老年人群中常见的一种痴呆症。其是以记忆障碍、认知障碍、适应行为受损为临床特征的中枢神经系统退行性疾病。

研究表明，AD 患者的脑功能连接存在异常[19-25]。Schumacher等[19]采用滑动窗分析方法，发现AD患者在弱连接状态中停留时间长，视觉(visual network，VIS)和运动网络内部连接减弱，网络之间连接中断，默认模式网络(default mode network，DMN)和任务积极网络之间缺乏反相关性，这可能与认知障碍有关。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是AD 的早期阶段[20]，提高对MCI 患者的诊断能力可能有助于在疾病发展的早期阶段识别疾病，降低其发展成AD 的风险。Cordova-Palomera 等[21]对主观认知障碍、MCI 和AD 三种痴呆亚型组采用相位同步法进行分析，发现与前两者相比，AD患者的颞叶、额叶和DMN的DFC发生改变，全脑网络亚稳态显著降低。Nunez 等[20]利用滑动窗方法，发现振幅包络相关的降低是AD 患者状态间转换次数减少的标志，AD和MCI 患者在颞叶、额叶和中央区之间的DFC 显著降低，且AD患者的左半球功能连接显著减少，神经元耦合异常。

研究表明Aβ、tau、灰质和白质是识别阿尔兹海默症的生物标记物[22-24]。Chen 等[22]分别提取白质和灰质的BOLD 信号时间序列，计算感兴趣区的DFC 和动态功能相关张量(dynamic functional correlation tensors，DFCT)，并根据DFC 和DFCT 的均方根提取特征，训练支持向量机分类器(support vector machine，SVM)，用于对轻度认知障碍(MCI)的分类，显著提高了分类精度。Ma 等[24]采用共激活模式分析，发现随着脑脊液中tau的增加以及颞叶和海马中Aβ 蛋白的沉积，涉及视觉网络、颞叶和海马的共激活模式转变速度加快，AD患者大脑中信息流模式也会发生改变。

2.2 DFC在SZ中的应用

SZ是一种严重的全球性精神类疾病，其主要症状为幻觉、妄想、言语、行为混乱、社交退缩和各种认知缺陷。

Anticevic 等[26]以丘脑为种子点研究SZ 和双向情感障碍患者(bipolar disorder，BD)，发现SZ 患者的丘脑与皮质之间耦合增加，与前额叶(prefrontal cortex，PFC)、纹状体和小脑之间的耦合减少，丘脑的连接异常可以准确区分SZ 患者与对照组，而对BD 与对照组的分类精度稍低。说明丘脑的异常连接是区分SZ 和BD 的生物标记物。Ma 等[27]采用局部一致性方法分析DMN 的局部功能，发现SZ 患者的DMN 内前额叶-边缘-纹状体系统的神经元低频波动的同步性显著降低，右额上回和左眶额回之间的功能连接增加，这与Mingoia 等[28]的研究一致，即前额叶作为一种代偿机制，在SZ 患者中具有高连接性，这虽然在一定程度上解决了SZ 患者的情绪调节问题，但长期的代偿反应会加重大脑功能障碍。Kottaram 等[29]采用滑动窗方法对功能连接的时间特征和空间特征进行的动态建模，使用支持向量机分类技术，发现结合功能连接时间和空间的动态特性能更有效地预测SZ，准确度超过90%，且SZ患者的灰质萎缩与功能连接空间范围的动态变化有关。同时，与DMN相比，基底神经节网络和VIS的异常连接能有效地区分SZ和对照组。另外，他们在随后的研究中发现，SZ 患者在以DMN，执行控制网络(executive network，CEN)低激活为特征的状态中的停留时间长，而较难转换到以DMN 高激活为特征的状态中。说明了SZ 患者存在大规模脑网络连接异常，这与Miller等[30]的研究一致，也解释了SZ患者的不良行为和情绪调节障碍[11]。

2.3 DFC在创伤后应激障碍中的应用

创伤后应激障碍(PTSD)是一种严重的焦虑障碍，当个体暴露于死亡或严重伤害威胁的一个或多个事件，反应强烈恐惧、无助时会发生。患者通常以噩梦、侵入式记忆、闪回、生理唤醒和创伤提醒的形式重新体验创伤事件，可能会表现出过度警觉、过度惊吓、注意力难以集中等亢奋状态。

已有研究表明，PTSD 患者的小脑、颞叶、岛叶和枕叶中部皮层连接异常，中脑、海马旁回和楔前叶/后扣带回的功能连接降低[31]。Chen 等[32]以左海马旁回为种子点，对PTSD、创伤暴露组和正常对照组进行DFC 分析，发现与对照组相比，创伤暴露组的左海马旁回与小脑、额中回和额上回的功能连接均降低，且PTSD 组左海马旁回与前扣带回之间的DFC 时变性更大，表明DFC 变异程度可能与疾病严重程度有关。Fu 等[33]通过对PTSD 患者进行动态区域同质性(dynamic regional homogeneity，dReHo)分析，发现左侧楔前叶(precuneus，PCu)异常，他们进一步以左侧PCu 为种子点进行全脑的DFC 分析，发现左侧PCu 和左侧顶叶功能连接中断，和左侧脑岛功能连接增加，表明左侧PCu可能是识别PTSD的生物学标记。此外，Weng 等[34]发现DMN 的主要区域，包括内侧前额叶皮层(middle prefrontal cortex，mPFC)、PCu 和角回的激活滞后，且mPFC的激活时间与症状严重程度负相关，说明PTSD患者的大脑激活较慢，这可能与其认知障碍及情绪调节障碍有关。

同时，研究人员用机器学习对患者分类[31,35-36]。Jin 等[31]发现动态的功能连接和有效连接对PTSD 患者的分类精度达到90%，显著高于静态的功能连接和有效连接。Rangaprakash等[36]对PTSD、伴有轻度脑损伤的创伤后应激障碍患者和正常对照组进行有效连接动态建模，利用支持向量机分类器进行分类，发现内侧前额叶皮层→岛叶、岛叶→杏仁核、杏仁核→海马、海马→楔前叶四条路径异常，对疾病分类的准确度达到81.4%，且具有一定的预测能力。

2.4 DFC在其他神经精神疾病中的应用

Fiorenzato 等[37]用动态功能连接分析帕金森病三种认知状态(正常认知、轻度认知障碍和痴呆)之间的脑功能连接差异，发现痴呆型帕金森患者停留在离散状态中的时间最长，且状态间转换次数与认知水平正相关，这说明DFC 的时间特性可以作为衡量帕金森认知衰退程度的一项指标。Fateh等[38]以右侧杏仁核为种子区，评估双相情感障碍患者(BD)和抑郁症患者(major depressive disorder，MDD)杏仁核亚区的dFC，发现与BD 患者相比，MDD 患者的右侧中央内侧和小脑之间的dFC降低，右侧叶外侧回和左侧中央后回之间的dFC升高。Wang等[39]基于三重网络模型(DMN、CEN和突显网络)，发现BD 患者和MDD 患者的后DMN 和右CEN 以及MDD 患者的前DMN 和右CEN 的动态功能连接可变性降低。表明脑网络DFC 差异可以作为区分BD和MDD的一个生物学指标。Bernas等[6]利用小波变换相干法识别静息态网络之间的相关模式，并提取多对神经网络的同相相干特征，用于训练支持向量机分类器，发现社会执行网络之间的动态时间特性可以作为诊断自闭症谱系障碍的生物标记物，以腹侧流介导的左右额顶叶的时间同步性作为分类特征训练的分类器显著提高了分类精度。

3 总结与展望

通过对动态功能连接分析方法及其在临床方面应用的研究，发现DFC 为探索大脑神经活动在时间和空间上的变化情况提供了一种新的视角和手段。例如，DFC与聚类算法相结合识别脑功能连接模式；利用机器学习算法，DFC 显著提高了患者与对照组的分类精度；还可以用于脑磁图(magnetoencephalogram，MEG)与fMRI 相结合进行多模态影像学分析，提高脑区定位的精度。然而，DFC 仍然存在着一些局限。脑部疾病可能导致脑萎缩，从而引起大脑空间变化，经过预处理的空间配准仍然无法保证被试间的一致性，未来需要研究更加准确的配准方法；此外，DFC与机器学习相结合，训练的预测模型稳定性无法保证，未来可以采取更稳定的特征提取方法，或者增加样本量。

总之，静息态功能磁共振成像技术已经成为一个在电生理学领域常用的方法。尽管在方法论上仍存在一些问题，但DFC代表了大脑连接研究的一个新研究领域，被越来越多的研究者使用。未来需要更加努力的开发动态功能连接方法，精确识别信息丰富的DFC 指标，以期能够在各种神经精神疾病中有更广泛的应用。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。