妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症风险评估及预防*

危 玲，陈 奕

(首都医科大学附属北京妇产医院，北京 100026)

妊娠期妇女血液处于高凝状态直至产褥早期，加之孕晚期增大的子宫压迫下腔静脉导致静脉回流受阻等原因，孕产妇发生静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)的相对风险较非孕期增加4～5倍[1]，对孕产妇健康造成较大影响，严重者危及生命，是孕产妇死亡的主要原因之一。西方国家早在十余年前即开始重视孕产妇VTE防治工作，进行了大量研究并制定相应指南及共识，倡导对妊娠期及产褥期女性进行VTE风险评估，并对高危人群进行预防[2-3]，降低了VTE导致的孕产妇死亡率。近年来随着我国对于高危孕产妇安全管理工作的加强和不断深化，妊娠相关VTE越来越受到重视。据统计，我国妊娠女性VTE发生率为1.3‰[4]，与发达国家报道基本一致。然而目前我国相关研究尚少，妊娠期VTE风险因素尚不明确，缺乏循征医学的证据。因此本研究应用英国皇家妇产科医师学会(RCOG)关于《降低妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞疾病发生风险》指南推荐的评估量表，对我中心妊娠女性在妊娠期及产褥期进行VTE风险评估，试图了解我国人群的妊娠VTE风险特点，为其预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年11月1日至2019年12月31日拟在首都医科大学北京妇产医院建档并分娩、自愿参与本研究并签署知情同意书的孕妇，剔除孕12周之前胚胎停育的孕妇，共入组2344例。

1.2 方法 采用2015年RCOG关于《降低妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞疾病发生风险》指南推荐的评估量表[2]分别在早孕期及产褥期对孕产妇进行VTE风险评估，并对高风险孕产妇给予药物预防。

1.2.1 VTE评估 早孕期及产褥期受试者接受量表评估获得VTE评分，记录得分项的风险因素。根据分值分为低危组(0～2分)、中危组(3分)和高危组(4分及以上)。

1.2.2 VTE预防 我中心借鉴美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians,ACCP)2012年制定的《静脉血栓栓塞、血栓形成倾向、抗栓治疗与妊娠指南》[5]及2018年美国血液病学会(American Society of Hematology,ASH)《妊娠期间静脉血栓栓塞管理》指南[6]制定院内妊娠相关VTE预防标准:(1)既往VTE病史、明确诊断的易栓症在无禁忌证情况下，自早孕期应用低分子肝素预防VTE，分娩后继续应用至产后6周。(2)低危组进行VTE宣教，无特殊干预措施；(3)中危及以上组均行双下肢血管超声除外无症状下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)。中危组在严密监测的同时，予以穿戴梯度压力弹力袜物理预防；(4)高危组进行高危因素分析及出血风险评估:①如无禁忌证，使用低分子肝素(根据体重计算低分子肝素用量，1次/d皮下注射)预防VTE。②早孕期妊娠剧吐合并脱水、电解质紊乱者进行低分子肝素药物预防；③轻度卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)予以物理预防，重度OHSS予以低分子肝素药物预防至OHSS治愈后3个月。

1.2.3 VTE的治疗 经下肢多普勒血管加压超声诊断明确DVT者给予低分子肝素抗凝治疗，患肢制动，对侧下肢穿梯度压力弹力袜。近端深静脉血栓请血管外科会诊协助治疗。可疑肺栓塞者内科医生会诊协助诊治。

2 结 果

2.1 早孕期评估情况

2.1.1 VTE评估 2344例孕妇接受早孕期VTE风险评估:低危组(0～2分)2284例，其中0分1477例(63.01%)，1分621例(26.49%)，2分186例(7.94%)；中危组44例(1.88%)；高危组16例，4分7例(0.30%)，5分5例(0.21%)，6分4例(0.17%)。

2.1.2 风险因素排序及构成比 年龄≥35岁(494例，21.08%)，体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVE-ET)术后(189例，8.06%)，卧床保胎≥3天(171例，7.30%)，BMI≥30kg/m295例，多胎妊娠84例，吸烟31例，下肢静脉曲张22例，生产≥3次 15例，家族中一级亲属VTE病史8例，妊娠剧吐6例，OHSS 6例。年龄因素(≥35岁)，IVE-ET术及卧床保胎≥3天居早孕期前三位高危因素。

2.1.3 高危组风险因素分析及预防 高危组的具体风险因素为:IVE-ET术后14例(87.5%)，卧床保胎≥3天6例(37.5%)，OHSS 6例(37.5%)，双胎妊娠5例(31.25%)，明确诊断的易栓症5例(31.25%)，年龄≥35岁4例(25%)，BMI≥30kg/m23例(18.75%)，妊娠剧吐及合并内科疾患各1例(6.25%)。16例高危患者中6例使用低分子肝素预防治疗，其余10例未予以药物预防治疗，其中包括6例轻度OHSS，严密监测下未给予低分子肝素治疗；1例妊娠剧吐经门诊输液治疗1天好转，无酮症及电解质紊乱，未给予低分子肝素治疗；3例高危因素中含卧床保胎≥3天，予以健康教育，鼓励适当活动，高危因素去除均未予以低分子肝素预防VTE。

2.1.4 治疗 早孕期入组孕妇中正在使用低分子肝素者34例，占1.45%，使用原因包括:降低子宫血管阻力、IVE-ET 1次失败、IVE-ET术后保胎、血小板聚集力偏高、D-二聚体偏高等。其中符合RCOG、ACCP等妊娠VTE预防指征或2018年《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》[7]推荐低分子肝素使用指征者仅有5例，其他29例均无明确使用指征。

2.2 产褥期评估

2.2.1 VTE评分 早孕期入组孕妇在研究期间共有877例已分娩并接受VTE风险评估:低危组(0～2分)750例(85.52%)，其中0分360例(41.05%)，1分248例(28.28%)，2分142例(16.19%)；中危组3分84例(9.58%);高危组(4分及以上)43例(4.9%),其中4分29例(3.31%)，5分8例(0.91%)，6分5例(0.57%)，7分1例(0.11%)。

2.2.2 风险因素排序及构成比 风险因素:择期剖宫产214例，年龄≥35岁170例，BMI≥30kg/m2144例，产程中剖宫产75例，早产61例，产钳助产53例，IVF-ET术后51例，子痫前期35例，多胎妊娠30例，产后出血≥1000ml 10例。择期剖宫产为产褥期VTE风险因素首位，其次为高龄(≥35岁)和肥胖(BMI≥30kg/m2)。

2.2.3 高危组风险因素分析及预防 高危组43例，其中择期剖宫产27例(61.36%)，BMI≥30kg/m219例(43.18%)，年龄≥35岁及早产各18例(40.91%)，产程中剖宫产15例(34.09%)，体外受精-胚胎移植术后14例(31.82%)，双胎妊娠及子痫前期各13例(29.55%)，死胎4例(9.09%)，产后出血≥1000ml 3例(6.82%)，明确诊断的易栓症2例(4.55%)，产钳助产、产程时间≥24h及生产≥3次各1例(2.27%)。所有高危组患者在评估并排除出血风险后使用低分子肝素预防VTE。

2.3 VTE发病情况 3例患者发生DVT，2例为妊娠期出现，1例出现在剖宫产术后，发病率1.28‰。本研究中无肺栓塞发生。见表1。

表1 VTE发病情况

3 讨 论

经典的Virchow理论认为，静脉壁损伤、静脉血流滞缓、血液高凝状态是VTE的三大病理基础。妊娠期及产褥期妇女因为其特有的病理生理改变，VTE发病率发生较非孕期妇女增高。孕期DVT如得不到及时的诊断及治疗，15%～24%会发展为肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，PE是发生猝死的重要原因[8]。西方国家在循证医学基础上制定指南建议应对所有孕产妇进行VTE的风险评估，针对高危人群给予低分子肝素等抗凝治疗及机械性预防措施，从而减少VTE发生风险，改善孕产妇不良结局。然而我国尚未开展大规模孕期VTE风险评估，妊娠及产褥期VTE风险因素是否同于西方国家?

3.1 妊娠及产褥期VTE风险因素 本中心研究显示，早孕期风险评估4分及以上高危人群占比仅为0.68%，而产褥期风险评估高危者上升到了4.90%，产褥期VTE风险明显高于早孕期，与国内外其他研究一致。产褥期妇女除了延续妊娠期血液高凝状态及血流缓慢外，妊娠期并发症、分娩和手术对血管静脉壁的损伤加重了VTE的病理基础，因此产褥期VTE风险明显高于早孕期。Heit等[9]统计了1966年至1995年明尼苏达州奥姆斯特德县的孕产妇VTE发病率约为199.7/(10万·年)，产褥期妇女的发病率是妊娠期妇女的5倍[511.2/(10万·年) vs 95.8/(10万·年)]。2013年我国广东地区报道,133例VTE患者中产褥期发病109例，占82%，是妊娠期发病的5.5倍[4]，均证实了产褥期风险高于妊娠期。因此，应高度重视产褥期VTE，通过宣教嘱产妇尽早下地活动。针对高危人群，根据风险因素进行相应预防，避免DVT甚至PE发生。

本研究发现，我国妊娠人群VTE风险因素不同于西方国家，早孕期VTE评估前3位风险因素分别是年龄≥35岁、IVF-ET辅助受孕及卧床保胎≥3天；产褥期风险因素前3位分别是择期剖宫产、年龄≥35岁和BMI≥30kg/m2。而在西方国家，既往VTE病史及易栓症是妊娠期VTE的两大危险因素，有VTE病史患者的妊娠期VTE复发风险增加3～4倍[10]，产后VTE患者中20%～50%存在易栓症，而遗传性及获得性易栓症均增加了妊娠期VTE的发生风险[11]。本研究中这两种高危因素占比极少，分析其原因:(1)东西方人群存在种族差异，我国人群凝血因子V Leiden突变、凝血酶原基因G20210A突变等遗传因素极为罕见，年轻育龄女性具有既往VTE病史者极少，存在遗传性因素导致的易栓症也较少见。我国人群易栓症中则以获得性因素，如抗磷脂抗体综合征等免疫性疾病或合并其他内科疾病更为多见。(2)我院为妇产科专科医院，合并癌症、系统性红斑狼疮、镰状细胞病等严重内科合并症者均经孕产妇转诊体系转至综合性医院救治，这在某种程度上使本研究存在一定偏倚。

随着我国社会经济发展、生育观念的变化以及二胎政策的开放，高龄孕产妇日渐增多，加之辅助生育技术的不断提高，高龄及辅助生殖受孕已成为早孕期前两位VTE风险因素。本研究中，早孕期卧床保胎也成为我国妊娠人群不同于西方国家的一大VTE风险因素，早孕期卧床保胎≥3天占比高达7.30%。这存在医患双方因素，尽管卧床休息在先兆流产的治疗中并无证据支持，但是很多医生仍选择卧床休息作为“保胎”的重要手段。而对于我国孕妇来说，受传统观念影响，特别是有既往流产史的女性，更是存在紧张焦虑心理，认为早孕期只有静卧才能安胎，因此造成早孕期卧床制动比例明显高于西方国家，增加了VTE发生风险。剖宫产手术对血管静脉壁的损伤加重了VTE的病理基础，研究也证实了剖宫产术是VTE的独立危险因素，剖宫产术后VTE的发病率约为3/1000，是阴道分娩的4倍[12]。我国的剖宫产率曾一度居高不下，WHO报道27个国家的平均剖宫产率为25.7%，其中我国剖宫产率最高，为46.2%[13]。近年来促进自然分娩工作的开展普及使剖宫产率逐年下降，本研究中877例产褥期患者中剖宫产分娩289例，剖宫产率为32.95%，但仍高于西方国家。本研究中，剖宫产术成为产褥期VTE首位风险因素。产妇BMI与孕前BMI密切相关，是DVT发生的独立高危因素，尤其是分娩时产妇BMI≥35kg/m2(OR=1.7，95%CI为1.2～2.5)和≥40kg/m2(OR=2.8，95%CI为1.9～4.1)[14]。我国经济不断发展，人民生活水平明显提高，超重和肥胖人群明显增加，特别是很多孕妇孕期盲目增加营养，导致体重增长过多，BMI≥30kg/m2成为产褥期VTE第三大风险因素，然而我国人群BMI>40kg/m2的肥胖者相对不多，本研究中仅有2例。2019年Lok等[15]对香港859例剖宫产术后患者进行了VTE风险评估，超重、高龄、多胎妊娠、肥胖和原发性产后出血是常见的危险因素，与本研究基本一致。在其他不同于西方国家的VTE风险因素中，我国女性中吸烟者甚少，本研究中31例，占比1.32%，确定妊娠后都未继续吸烟。

3.2 VTE的预防 由于VTE存在较高再复发风险，不同国家指南对妊娠VTE的预防建议均高度重视既往VTE病史，RCOG指南建议所有VTE病史的孕妇均应从早孕期开始进行低分子肝素药物预防至产后6周。2018年美国妇产科协会(ACOG)指南建议[3]，有VTE病史，但未在妊娠前进行全面评估的患者，应首先检测抗磷脂抗体和筛查遗传性易栓症，必要时药物治疗需由预防剂量提高到治疗剂量。2018年AEH指南[6]建议，对既往无诱因VTE病史的孕妇在产前进行预防性抗凝血治疗，而对于凝血因子V Leiden突变、凝血酶原基因突变或蛋白C或S缺乏的妇女，不建议使用产前抗血栓预防来预防首次静脉血栓栓塞事件。然而我国临床中有VTE病史的孕妇数很少，可能与我国既往对VTE重视不足，缺乏相关筛查评估有关。且由于种族差异，我国及其他亚裔人群遗传性因素导致VTE或血栓形成倾向者较少，故本研究中缺乏既往VTE病史及具有遗传性风险因素相关病例。

2015年RCOG指南指出，根据风险评分，若在产前阶段评分≥4分，应考虑自早孕期起开始使用低分子肝素预防血栓；评分3分者，应考虑自孕28 周起预防血栓形成。在产后阶段若评分≥2分，应考虑产后至少10d内预防血栓；若产褥期延长住院(≥ 3d)或再入院应考虑预防血栓形成。然而本中心前期预实验已显示产褥期VTE评分≥2分者比例接近30%，如按照RCOG标准VTE评分2分及以上应用低分子肝素预防VTE，在我国临床现阶段较难实现。考虑到我国医学技术及社会经济状况不同于西方国家，需兼顾医疗资源、人口、医疗费用等卫生经济学因素以及孕妇对孕期长期用药的顾虑，我中心结合我国国情，借鉴2012年ACCP《静脉血栓栓塞、血栓形成倾向、抗栓治疗与妊娠指南》[5]及2018年ASH《妊娠期间静脉血栓栓塞管理》指南[6]制定院内妊娠相关VTE预防标准(见研究方法部分)。此次研究进一步发现了产褥期VTE评分≥2分者达30.67%，故目前我中心仍使用不同于RCOG的产褥期VTE药物预防标准。早孕期阶段并未绝对根据评分进行预防，对高危患者的暂时性因素进一步分析，妊娠呕吐、轻度OHSS予以物理预防，当暂时性因素解除，进行重新评估。对于卧床保胎者，予以健康教育，鼓励适当下床活动，避免制动。因此本研究早孕期评分≥4分者有10例经高危因素分析，未予以低分子肝素预防VTE，后顺利分娩，无VTE发生。产褥期VTE风险评估≥2分者，226例(2～3分)接受机械性预防治疗，43例(≥4分)接受低分子肝素药物治疗。

本研究中共3例DVT发生，2例于妊娠期出现，1例出现于剖宫产术后，发生率为1.28‰。此3例患者早孕期风险评估均提示低危，故未予药物预防治疗。剖宫产术后患者风险评估2分，自术日给予空气压力泵机械预防，于术后3天出现症状经超声诊断。考虑因妊娠期及产褥期VTE发生率低，目前样本量不足，尚难评价RCOG评分量表是否适合我国人群及我院预防措施的有效性，有待扩大样本量进一步研究。本研究中2例病例为孤立性远端DVT，虽然向近段进展和导致PE的相对风险略低，但处于妊娠期及产褥期特殊时期，也应高度重视。

本研究还显示，早孕期接受低分子肝素治疗的孕妇34例，仅有5例具有明确使用指征，其余29例使用指征均不明确。近年来，随着辅助生育技术的不断发展及复发性流产检查、诊治手段的提高，低分子肝素的应用愈加广泛。虽然我国已出台《低分子肝素防止自然流产中国专家共识》[7]，指导并规范低分子肝素的应用，但目前临床仍存在应用指征不明确、使用剂量及时机随意等滥用问题，给产科临床工作带来了极大的困扰。尽管低分子肝素属于B类药物，安全性高，但也有很多不良反应，增加出血等风险，并非保胎药物。因此，临床医生应严格规范使用，避免超适应证、超大剂量使用，以便更好地保证孕产妇安全。

综上所述，我国孕产妇VTE风险因素不同于西方国家，遗传因素明显少于西方国家，而高龄、卧床保胎、剖宫产术等风险明显增多，目前尚无VTE高评分与VTE发生的相关性证据，可能与样本量不足及VTE发病率低有关。目前我国血栓性疾病相关指南中[16-17]尚无针对我国人群妊娠期及产褥期的VTE风险评估量表推荐，因此如何对我国妊娠人群进行VTE风险评估、是否应完全按照国外指南标准进行VTE预防尚不明确。需要大数据、多中心研究，明确我国人群VTE发生相关风险因素，制定适合我国的风险评估量表，为进一步进行风险评估及预防性干预提供依据。同时早孕期低分子肝素的应用存在无明确指征过度治疗现象，需进一步规范。