新型除草剂茚嗪氟草胺的合成综述

申雁

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

茚嗪氟草胺是拜耳作物科学公司于2010新研发的烷基嗪类除草剂，是植物纤维素生物合成抑制剂（CBIs）中的新成员（图1），具有独特的抗药性作用模式，在低施用量下具有广谱活性，其还具有较高的亲脂性（log K ow = 2.8）和低水溶性（2.8 mg L），因此与其他常用除草剂相比，土壤残留活性增加。茚嗪氟草胺英文通用名为Indaziflam，N-[（1R,2S）-2,3-二氢-2,6-二甲基-1H-茚-1-基]-6-[（1R）-1-氟乙基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，分子式CHFN，分子质量301.36，CAS 号950782-86-2，沸点（513.0±60.0）℃（Condition: Press: 760 Torr），密度（1.252±0.06）g/cm（Condition: Temp: 20℃Press: 760 Torr），pKa 3.89 ± 0.10（Condition: Most Basic Temp:25℃）。茚嗪氟草胺主要用于永久性作物，如柑橘、葡萄、果树、树生坚果和工业人工林等杂草控制，以及用于多年生甘蔗、草坪、高尔夫球场、草坪农场、休闲草坪、观赏植物，非作物区如圣诞树农场和森林地区等杂草控制。

图1 茚嗪氟草胺（Indaziflam）

在茚嗪氟草胺的结构中，1-氨基二氢茚基骨架是最有效的活性结构，它将作用模式（MoA）从抑制光系统II转变为抑制纤维素生物合成，且对光合电子传递的影响很小。另外卤原子（Br, Cl ＜F）与6 位上含有烷基或环烷基的2,4-二氨基-1,3,5-三嗪进行结合，该结构对良好的除草活性至关重要。这导致在乙基侧链的1 位引入一个新的手性中心，因此该化合物具有三个手性中心。随后对合成的八种非对映异构体进行研究，发现（1R,2S）-2,3-二氢-2,6-二甲基-1H-茚-1-氨（二氢茚基）片段与6-（R）-1-氟代乙基取代2,4-二氨基-1,3,5-三嗪片段结合的化合物是其活性化合物，即茚嗪氟草胺，适用于对5-烯醇丙酮酸酯3-磷酸合酶（EPSPS）和乙酰羟基乙酸合酶/乙酰乳酸合酶（AHAS/ALS）等其他除草作用机制产生抗性的杂草，到目前为止还不存在交叉抗性。

目前茚嗪氟草胺的合成分为两个片段进行，即1-氨基二氢茚基片段和三嗪片段。1-氨基二氢茚基片段通过甲基丙二酸二乙酯与对甲基苄溴合成茚酮，或者由芳溴合成茚酮，然后将茚酮转换成1-氨基二氢茚基片段。三嗪片段由双胍与2-氟丙酸甲酯合成制备，其中2-氟丙酸甲酯由乳酸甲酯制备。下面就茚嗪氟草胺的合成进行介绍。

1 茚嗪氟草胺的合成

1.1 1-氨基二氢茚基片段

1-氨基二氢茚基片段合成，首先通过制备茚酮，然后转换成茚胺，最后通过拆分得到。

1.1.1 茚酮的合成

（1）以芳溴为起始原料

以芳溴为起始原料，通过与镁形成格式试剂，与丙烯醛加成，随后酸催化关环得到茚酮。由于化学选择性该法会得到2,6-二甲基茚酮和2,7-二甲基茚酮混合物。

图2 以芳溴为起始原料合成茚酮

（2）以甲基丙二酸二乙酯为起始原料

甲基丙二酸二乙酯与对甲基苄溴进行苄基化，然后脱羧，最后多聚磷酸催化闭环得到产物。

图3 以甲基丙二酸乙酯为起始原料合成茚酮

1.1.2 茚胺的合成

（1）还原胺化

通过氰基硼氢化钠将茚酮还原成茚胺，该反应缓慢，需要延长反应时间，才能够得到较纯的产物。

图4 还原胺化合成茚酮

（2）转换成肟还原

将茚酮转化为肟，然后在钠异丙醇存在下还原得到茚胺，该反应不适用含有卤素取代的茚酮。该法使用了金属钠这种危险试剂。

图5 转化成肟还原合成茚酮

（3）转换成酰胺还原

将肟在铁、甲酸和乙酸酐催化下形成烯胺，然后钯碳催化氢还原，紧接着水解得到茚胺。

图6 转化成酰胺还原合成茚酮

1.1.3 手型茚胺的合成

（1）对映异构体拆分

将茚胺进行对映异构体拆分，得到（1R,2S）-茚胺。这种方法适用于立体异构体的对照实验，但由于失去了不需要的立体异构体，经济上不可行。

图7 拆分得到（1R，2S）-茚胺

（2）动态动力学拆分

另一种合适的方法是J. M. Lassaletta 建立的，涉及到动态动力学拆分，随后进行亲核取代来获得手型茚胺。该方法分为两步：在第一步中，茚酮在钌基Noyori/Ikariya 型催化剂的作用下被氢化为相应的茚醇。还原剂从空间位阻较小的一侧，即甲基的对面进入，形成顺式茚。在钌催化剂的手性诱导下，只有（2S）-茚酮被还原，剩下（2R）-茚酮在反应条件下经过平衡反应得到（2R/S）-茚酮。因此，外消旋的茚酮完全转化为（1S,2S）-茚醇，具有高的非对映体和对映体选择性。在第二步中，羟基被叠氮基取代（通过与二苯基磷酰化叠氮的转化），实现完全的构型翻转。接着，用三苯基膦进行斯托因式还原，得到所需的（1R,2S）-茚胺。

图8 动态动力学拆分得到（1R，2S）-茚胺

1.2 2-氟丙酸甲酯的合成

（1）亲核取代制备

乳酸甲酯与甲磺酰氯酯化，随后氟化钾亲核取代得到2-氟丙酸甲酯。该过程产生大量的废物，收率中等。

图9 氟丙酸甲酯的合成

（2）热解制备

乳酸甲酯与二氯亚砜酯化，然后与氟化氢反应后再热解脱二氧化硫得到2-氟丙酸甲酯。该过程使用毒性试剂氟化氢，收率中等。

图10 2-氟丙酸甲酯的合成

（3）亲核取代制备

（S）-（-）-乳酸甲酯与四氟乙基二甲胺室温反应，然后通过精馏分离得到（R）-2-氟丙酸甲酯，收率83%，纯度96 ee。同理可以得到（S）-2-氟丙酸甲酯。

图11 2-氟丙酸甲酯的合成

1.3 茚嗪氟草胺的合成

（1）亲核取代制备

图12 茚嗪氟草胺的合成

茚胺与氯取代的三嗪直接亲核取代制备茚嗪氟草胺，该法收率偏低。

（2）亲核加成制备

为了完成茚嗪氟草胺的合成，（1R, 2S）-茚胺被氰基胍转化为相应的双胍胺。然而，基于文献先例的双胍合成存在一些问题，技术上难以实现，需要至少140℃的高温，这导致了一些副反应。醇铝的加入显著简化了双胍的合成。这种路易斯酸与氰基胍的配位激活了腈基，更容易受到茚胺的亲核进攻，产生的双胍通过铝螯合物稳定下来。因此，仅需要较低的反应温度，就得到收率高，纯度高的产物。通过双胍与2-氟丙酸甲酯的关环使铝原子快速释放，进而实现茚嗪氟草胺的合成。

图13 茚嗪氟草胺的合成

2 结论

本文综述了近年来合成茚嗪氟草胺的各种方法，其合成主要分为两个片段进行，即1-氨基二氢茚基片段和三嗪片段合成。确定茚嗪氟草胺的最优合成路线，即1-氨基二氢茚基片段通过甲基丙二酸二乙酯与对甲基苄溴合成茚酮，再通过不对称反应实现动态动力学拆分茚胺。三嗪片段通过双胍、2-氟丙酸甲酯与茚胺在烷基铝催化下，直接实现茚嗪氟草胺的合成。