脑心通胶囊辅助治疗不稳定型心绞痛的疗效与安全性的Meta分析

冯娟， 闫奎坡， 朱翠玲， 孙彦琴， 徐亚洲， 郭雨晴， 曹园圆

（1.河南中医药大学，河南郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院心脏中心，河南郑州 450000）

不稳定型心绞痛介于稳定型心绞痛和心肌梗死之间，属于急性冠脉综合征范畴，包括静息型心绞痛、初发型心绞痛、恶化型心绞痛、梗死后心绞痛以及变异型心绞痛。其病理基础是动脉粥样硬化不稳定斑块形成，继发斑块破裂或糜烂，血小板聚集，表面血栓形成，或者冠状动脉痉挛，引起冠状动脉管腔狭窄，冠脉供血不足，导致心肌急剧、短暂缺血缺氧而引起心绞痛。不稳定型心绞痛具有潜在危险，病情演变快，若处理不当，心肌出现严重持久缺血缺氧，易导致心肌梗死，甚者死亡。临床较多患者不愿接受介入治疗，更期待药物保守治疗，这类患者多伴血脂、血液流变学指标异常，通过改善血脂、血液流变学指标能显著缓解患者临床症状，有效减少心血管事件的发生率和死亡率。脑心通胶囊（主要由黄芪、赤芍、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、制乳香、制没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭等组成）具有降脂稳斑，降低血液黏稠度，抗血小板聚集、抗凝、抑制血栓形成的作用，而且作用温和、靶点多、途径广、副作用少，在临床中已得到广泛应用，并取得显著疗效。本研究通过收集脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的随机对照临床试验（RCTs）文献，对其进行系统评价，以期为脑心通胶囊临床治疗不稳定型心绞痛提供证据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型为已公开发表的脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的RCTs，无论是否采用盲法和分配隐藏。②纳入文献的研究对象符合中华医学会《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》、《中国心血管病治疗指南和建议》、《内科学》中的不稳定型心绞痛的相关标准。③纳入文献的干预措施：对照组给予西药常规基础治疗（硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、阿司匹林、他汀类）加安慰剂治疗，试验组在对照组治疗的基础上给予口服脑心通胶囊（2～4粒/次，tid），疗程不限。④主要结局指标：临床总疗效（参照《中药新药临床研究指导原则》，根据临床症状及心电图改善情况进行评价）、不良反应；次要结局指标：心绞痛疗效、心电图疗效（参照《中药新药临床研究指导原则》）、心绞痛发作次数（次/周）、心绞痛持续时间（min/次）、血脂水平、血液流变学指标。

1.1.2 排除标准 ①试验组或对照组采用针灸推拿、穴位注射等非口服中药疗法的临床研究；②无法获取全文信息的会议摘要或重复发表的文献；③数据不完整或无法获取原始数据文献；④非中文、英文文献。

1.2文献检索策略采用“脑心通胶囊”“步长脑心通胶囊”“不稳定型心绞痛”“胸痹心痛”等中文主题词进行组合，全面检索中国知网（CNKI）、万方数据（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）等中文数据库。采用“Naoxintongcapsules” “Buzhangnaoxintongcap⁃sules”“unstable angina pectoris”“chest pain”等英文主题词进行组合，全面检索PubMed、Cochrane Library、EMBase等外文数据库。并对检索得到文献的参考文献进行溯源，以进行补充。检索时间从各数据库建库至2020年8月。

1.3文献筛选与数据提取由2名研究者独立检索并筛查文献，根据预先制作的资料提取表提取数据，提取内容包括：①文章基本信息如作者、年份、杂志名称等；②研究对象的性别、年龄、干预措施、疗程等；③随机、盲法和随访等；④结局指标包括主要指标和次要指标。文献资料筛选与提取过程中若出现分歧，通过讨论协商解决。

1.4文献质量评价采用Cochrane系统推荐的RCTs偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估，包括：①随机序列产生；②分配隐藏；③盲法；④结局指标数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。对纳入文献进行上述6项做出“高风险（high risk）”“低风险（low risk）”和“不清楚（unclear risk）”的判断。由2名评估员独立完成，出现分歧时通过讨论协商解决，必要时交给专业人士仲裁。

1.5统计分析方法采用Review Manager 5.3软件对收集的资料进行Meta分析。计数资料以相对危险度（risk ratio，RR）为效应测量指标。计量资料若基于同一测量方法或单位的，采用均数差（mean difference，MD）为效应测量指标；若按不同测量方法或单位的，则以标准化均数差（standard mean difference，SMD）为效应测量指标。计数资料与计量资料均以效应值及95%可信区间（CI）来表示。统计学异质性采用χ2检验进行分析（检验水准α=0.10），同时结合I2定量判断异质性的大小，若P>0.10，I2≤50%，则采用固定效应模型；若P≤0.10，I2>50%，说明统计学异质性明显，通过亚组分析寻找异质性的来源，并评价异质性是否显著。在排除临床异质性后，若亚组分析处理后还存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，并制作森林图。采用倒漏斗图对文献进行发表偏倚判断。

2 结果

2.1纳入研究的基本信息初步筛选得到261篇文献，按纳入与排除标准进行筛选后，最终纳入中文文献24篇[1-24]，英文文献0篇；共涉及2 403名受试者，其中试验组1 451例，对照组952例。24项RCTs均对纳入研究基本信息进行统计学处理，差异均无统计学意义。文献筛选流程及结果见图1。纳入研究的对照组均给予西药常规基础治疗（加安慰剂治疗），试验组在对照组治疗的基础上给予口服脑心通胶囊治疗。24篇文献的基本信息见表1。

表1 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛纳入研究基本信息Table 1 The generalinformation of the included studies of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris （x±s）

图1 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.2文献偏倚风险评估24篇[1-24]文献均提及随机分组，只有1篇[11]文献提及使用抽签法，其余未提及具体随机分配方法；所有文章均未提及盲法；1篇[12]文献报道了失访情况；所有研究对试验组和对照组的干预措施及结局指标均有具体描述。偏倚风险评估见图2、图3。

图2 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛纳入文献的总体质量评价Figure 2 Overallquality assessment of allof the included studies of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图3 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛各纳入文献的质量评价Figure 3 Quality assessment of each of the included studies of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛疗效、心电图疗效、临床总疗效12项研究描述了心绞痛疗效，12项研究描述了心电图疗效，8项研究描述了临床总疗效，研究间同质性较好（分别为P=0.22，I2=23%；P=0.80，I2=0%；P=0.77，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示，试验组在提高心绞痛疗效[RR=0.31，95%CI（0.23，0.40）]、心电图疗效[RR=0.52，95%CI（0.42，0.64）]和临床总疗效[RR=0.42，95%CI（0.29，0.60）]方面均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.000 01）。结果见图4、图5、图6。

图4 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的心绞痛疗效森林图Figure 4 Forest plot of the efficacy for angina pectoris in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图5 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的心电图疗效森林图Figure 5 Forest plot of the efficacy for ECG in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图6 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的临床总疗效森林图Figure 6 Forest plot of the overallclinicalefficacy in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3.2 心绞痛发作次数、心绞痛持续时间 7项研究描述了心绞痛发作次数和持续时间，研究间异质性较大（分别为P=0.06，I2=51%；P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示，脑心通胶囊试验组在减少心绞痛发作次数[SMD=-1.02，95%CI（-1.24，-0.80）]和缩短心绞痛持续时间[MD=-2.94，95%CI（-4.63，-1.25）]方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。通过阅读文献及进行亚组分析，未找到明显异质性来源，考虑可能与患者年龄、性别有关。结果见图7、图8。

图7 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的心绞痛发作次数森林图Figure 7 Forest plot of the frequency of angina pectoris attack in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图8 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的心绞痛持续时间森林图Figure 8 Forest plot of the duration of angina pectoris in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3.3 血脂水平 8项研究描述了总胆固醇（TC）水平，7项研究描述了甘油三酯（TG）水平，8项研究描述了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，研究间异质性较大（分别为P＜0.000 01，I2=97%；P=0.000 3，I2=76%；P<0.000 01，I2=94%），考虑与疗程、剂量有关，采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示，脑心通胶囊试验组降低TC[MD=-0.69，95%CI（-0.73，-0.65）]、TG[MD=-0.31，95%CI（-0.33，-0.29）]和LDL-C[MD=-0.50，95%CI（-0.53，-0.47）]方面优于对照组（P＜0.01）。为进一步寻找异质性来源，根据疗程进行亚组分析：疗程2周组纳入2项RCT，各研究间未见明显异质性（分别为P=0.43，I2=0%；P=0.62，I2=0%；P=0.27，I2=16%），故采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示，试验组在降低TC方面与对照组比较差异无统计学意义[MD=-0.11，95%CI（-0.24，0.01）；P=0.08]；试验组在降低TG[MD=-0.18，95%CI（-0.26，-0.11）]和LDL-C[MD=-0.31，95%CI（-0.37，-0.25）]方面优于对照组（P<0.01）。疗程4周组纳入4项RCTs，各研究间未见明显异质性（分别为P=0.15，I2=43%；P=0.19，I2=39%；P=0.43，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组在降低TC[MD=-0.93，95%CI（-0.98，-0.88）]、TG[MD=-0.35，95%CI（-0.38，-0.32）]和LDL-C[MD=-0.68，95%CI（-0.73，-0.64）]方面优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。疗程8周组纳入2项RCT，各研究间未见明显异质性（分别为P=0.16，I2=50%；P=0.39，I2=0%；P=0.41，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示，试验组降低TC[MD=-0.45，95%CI（-0.51，-0.38）]、TG[MD=-0.27，95%CI（-0.31，-0.23）]和LDL-C[MD=-0.45，95%CI（-0.49，-0.40）]方面优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。亚组分析结果显示，4周以上疗程的脑心通胶囊联合治疗在降低TC、TG、LDL-C方面疗效更显著，但其可信度尚需进一步验证。结果见图9～图11。

图9 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的总胆固醇（TC）疗效亚组分析Figure 9 Subgroup analysis of the efficacy for TC in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图10 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的甘油三酯（TG）疗效亚组分析Figure 10 Subgroup analysis of the efficacy for TG in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图11 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）疗效亚组分析Figure 11 Subgroup analysis of the efficacy for LDL-C in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.3.4 血液流变学指标 5项研究描述了全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度，4个研究描述了红细胞比容疗效，研究间异质性较大（分别为P＜0.000 01，I2=95%；P＜0.000 01，I2=97%；P=0.001，I2=78%；P＜0.000 01，I2=89%），采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示，试验组在改善全血高切黏度[MD=-0.93，95%CI（-1.60，-0.26）]、全血低切黏度[MD=-1.94，95%CI（-3.26，-0.62）]、血浆黏度[MD=-0.30，95%CI（-0.45，-0.15）]和红细胞比容[MD=-0.03，95%CI（-0.05，-0.01）]方面优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。通过阅读文献并进行亚组分析，未找到明显异质性来源，考虑可能与患者年龄、性别有关。结果见图12～图15。

图12 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的全血高切黏度疗效森林图Figure 12 Forest plot of the efficacy for high-shear whole blood viscosity in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图13 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的全血低切黏度疗效森林图Figure 13 Forest plot of the efficacy for low-shear whole blood viscosity in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图14 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的血浆黏度疗效森林图Figure 14 Forest plot of the efficacy for plasma viscosity in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

图15 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的红细胞比容疗效森林图Figure 15 Forest plot of the efficacy for hematocrit in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.4不良反应14篇文献提及了不良反应，其中7篇文献记录2组无明显不良反应，7篇文献描述了主要不良反应为胃肠道反应，研究间同质性较好（P=0.17，I2=34%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组较西药组可能增加患者胃肠道不良反应[RR=1.85，95%CI（1.14，3.01）]，但症状均较轻，给予对症处理后，症状消失。结果见图16。

图16 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的不良反应发生率森林图Figure 16 Forest plot of the adverse reaction incidence for hematocrit in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

2.5敏感性分析及发表偏倚应用逐个剔除研究方法，对所有结局指标合并效应量进行敏感性分析，结果并未发生改变，说明Meta分析结果较稳定。根据心绞痛疗效改善率制作漏斗图，结果显示漏斗图不对称，说明存在发表偏倚。结果见图17。

图17 脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛的心绞痛疗效漏斗图Figure 17 Funnelplot of the efficacy of angina pectoris in RCTs of Naoxintong Capsules for the treatment of unstable angina pectoris

3 讨论

不稳定型心绞痛可归属中医学“胸痹”范畴。胸痹的基本病机为“阳微阴弦”及“本虚标实”，本虚以气虚为主，标实以气滞血瘀为主。“气为血之帅，血为气之母，气行则血行”，其治疗应以“益气活血”为大法。脑心通胶囊源自清代王清任的补阳还五汤，在补阳还五汤的基础上增加了活血化瘀通络药物，由黄芪、丹参、川芎、当归、赤芍、桃仁、红花、醋乳香、醋没药、鸡血藤、桂枝、牛膝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭等组成，具有益气活血、化瘀通络作用。方中重用黄芪益气活血为君药；水蛭、地龙、全蝎其性善走，可通经活络，为臣药；当归、川芎、丹参、赤芍、乳香、没药、红花、桃仁、鸡血藤活血化瘀为佐药；桂枝、桑枝、牛膝为使药。依据“实者泻之，虚者补之”治法，全方标本兼治以起到益气活血、化瘀通络的作用。

不稳定型心绞痛，是临床较常见的一种危急重症。脑心通胶囊具有降脂稳斑，降低血液黏稠度，抗血小板聚集、抗凝、抑制血栓形成、抗氧化的作用，可减缓动脉粥样硬化斑块进展，保护血管内皮，保持血管内血流畅通，增强心肌供血，抑制心肌缺血后再灌注损伤。本Meta分析结果显示，脑心通胶囊联合西药治疗不稳定型心绞痛患者的心绞痛疗效、心电图疗效、临床总疗效优于单纯西药治疗；脑心通胶囊联合西药能显著减少患者心绞痛发作次数和持续时间，改善患者临床疗效。血脂、血液流变学相关指标为与冠心病病理改变密切相关的重要危险因素。本Meta分析结果显示，脑心通胶囊具有显著的降血脂、降低血液黏度的作用。此外，本研究根据疗程不同，对血脂指标进行亚组分析，结果显示，4周以上疗程的脑心通胶囊联合治疗，在改善血脂指标方面更加清晰。

综上所述，与单纯西药治疗比较，脑心通胶囊联合西药能显著改善不稳定型心绞痛患者临床疗效，减少心绞痛次数和持续时间，改善血脂、血液流变学相关指标，具有降脂、降低血液黏度的作用。但由于纳入文献质量不高、数量较有限以及偏倚风险等因素的存在，本治疗效果有待大样本、高质量文献研究来进一步证实，为脑心通胶囊治疗不稳定型心绞痛提供更高级别的证据。