腺苷A2A受体影响瘢痕增生发病机制的研究进展

张瑞?张汝锋?肖虎

通信作者简介：肖虎，山东第一医科大学附属省立医院烧伤整形外科主任医师、硕士研究生导师。2005年毕业于山东大学，获外科学博士学位。2007作为访问学者在美国纽约大学医学院参加研究工作，参与了创面愈合与瘢痕形成课题，做了大量的前期工作，回国后继续深入研究，成功复制并改进小鼠瘢痕模型。从事烧伤整形工作20多年，现主要从事烧伤与创面修复等方面的医疗、教学及科研工作。对烧伤与创面修复的疑难危重病例有丰富的诊治经验，临床专长是重度烧烫伤的救治、难愈创面修复及瘢痕修复，研究领域为瘢痕与创面修复。2020年被授予齐鲁卫生与健康领军人才称号。现任中国医师协会整形外科分会全国委员，中国微循环学会委员，中国研究性医院学会委员，中华医学会烧伤整形分会全国青年委员，山东省医师协会烧伤分会委员。主持国家自然科学基金、山东省自然科学基金等7项。获山东省医学会科技创新成果三等奖、山东省科技厅科技进步三等奖、省医学会成果推广应用奖。在省级以上核心期刊发表论文20余篇，发表SCI论文3篇。主编参编著作2部。

【摘要】皮肤作为人体保护机制的第一道屏障，容易受到损害，而皮肤创面愈合是一个复杂、精密可调控的过程，修复过程的失调可造成病理性瘢痕的形成。病理性瘢痕无论在表观上还是生理功能上，都会严重影响患者的身心健康和生活质量。该文分别从创面愈合过程中的炎症反应、血管新生以及内皮细胞增生等几个阶段，论述了腺苷A2A受体可能参与病理性瘢痕发生发展的分子机制，并为治疗病理性瘢痕提供了新的视角，有助于进一步了解瘢痕增生的作用机理，同时也有助于建立以腺苷A2A受體为基础的瘢痕增生的诊治方法。

【关键词】创面愈合;瘢痕;腺苷;腺苷A2A受体

Research progress on adenosine A2A receptor on the pathogenesis of scar hyperplasia Zhang Rui，Zhang Rufeng， Xiao Hu. Department of Burns and Plastic Surgery， Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， China

Corresponding author， Xiao Hu， E-mail： 847247374@ qq. com

【Abstract】As the first barrier of protective mechanism in human body， skin is prone to damage. The healing of skin wound is a complicated and delicate process. The disruption of the repair process can lead to the formation of pathological scar. The pathological scar will seriously affect the patients physical and mental health and the quality of life in both appearance and physiological function. The molecular mechanism underlying the possible involvement of adenosine A2A receptor in the incidence and development of pathological scar was discussed from the perspectives of inflammatory reaction， angiogenesis and endothelial cell proliferation， aiming to provide a novel perspective for the treatment of pathological scar， contribute to deepen the understanding of the mechanism of scar hyperplasia and establish the diagnosis and treatment of scar hyperplasia based on adenosine A2A receptor.

【Key words】Wound healing;Scar;Adenosine;Adenosine A2A receptor

皮肤是人体组织中最大的器官，经常被视为保护人体免受外界干扰的静态屏障，因此皮肤也是最容易受到外界破坏的器官。当皮肤受到损害时，其修复愈合机制失调，则可能诱导皮肤结缔组织异常增生，形成病理性瘢痕。Montesinos等（1997年）的实验研究表明局部应用腺苷A2A受体激动剂可促进创面愈合，效果优于血小板衍生生长因子;另外Olah等科学家早在1995年的实验研究发现腺苷A2A受体在创面愈合与瘢痕形成过程中起重要作用，相关的腺苷A2A受体激动剂也已进入临床新药开发阶段。尽管如此，其中的作用机制尚未被探索。本文拟对腺苷A2A受体参与创面愈合与瘢痕形成过程的相关文献进行综述。

一、创面愈合概述

创面愈合是一个复杂多阶段，精准可调控的有序动态过程，涉及到炎症反应、新型组织的形成以及最终的组织再造等几个阶段。然而这些控制过程却是跟细胞间、蛋白质和基础物质之间的相互作用效应影响相关，并且和不同类型的细胞因素和生长机制的控制息息相关[1]。

皮肤创面的修复与愈合主要包括了皮肤组织的再生和瘢痕增生两种形式，其中皮肤组织的再生这一形态过程一般仅仅是发生于低等级的微生物及胚胎早期修复阶段，而对于成人的创面愈合一般是通过瘢痕愈合的一种方式。瘢痕愈合主要包括正常瘢痕愈合（也称为生理性瘢痕愈合）及异常瘢痕愈合（又称病理性瘢痕愈合）[2]。2017年，由烧伤、整形以及皮肤科等数名知名专家共同制定的“中国临床瘢痕防治专家共识”中首次提到的最新国内瘢痕分类标准，一是从瘢痕解剖形态这个维度来分，具体可分为萎缩性瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩以及瘢痕癌4种;二是基于瘢痕的质地及颜色的不同来分类，具体可分为成熟瘢痕及未成熟瘢痕[3]。但不论是何种类型、数目多少、面积大小以及各种不同的分布位置，都会在一定程度上对患者造成影响，如患者的心理健康、身体情况以及日常生活的质量，甚至导致功能性受限[4-8]。除了传统的一些治疗方案外，像A型肉毒毒素（BTA）、激光等新型治疗方式也已进入临床开展阶段[9]。但单一的治疗方案并不能很好的解决问题，综合性的治疗方案仍是临床医师的首要选择。因此如何减轻瘢痕增生也成为患者最为关心的问题之一。国内外对腺苷受体的研究为临床开展综合性治疗方案提供了新思路、新方向。以下从腺苷受体的生理药学效应、以及其可能参与病理性瘢痕发生发展的分子机制等方面来展开论述。

二、腺苷与创面愈合

1.腺苷的生理药理学效应

腺苷是腺嘌呤核苷酸的前体和代谢产物，是存在于人体各个组织中所产生的一种特殊内源性嘌呤核苷衍化物，它们是5-单磷酸腺苷经过脱磷酸化后所产生的嘌呤核苷，任何一个细胞（其中包括肥大细胞）在缺氧或过度的细胞刺激等條件下，能量和氧的综合利用范围超过供应范围时均会自然地产生腺苷。腺苷的产生主要原料是在5-核苷酸酶的催化作用下，由腺苷一磷酸（AMP）-脱磷酸产生，AMP主要来源于腺苷二磷酸及腺苷三磷酸-脱磷酸。腺苷一旦存活，即能迅速穿越细胞膜而直接进入细胞外液，产生多种生理和病理作用。腺苷经过刺激炎性细胞释放炎性介质和细胞因子而参与炎症反应。其作为一种内源性信号，在创面愈合的机制中参与调节许多病理过程，起着越来越不可忽视的作用。腺苷的许多生理功能是由它们的受体所介导的，在维持血管基本张力、机体自身的免疫与组织内部环境的稳定中处于重要的地位。腺苷受体是一类G蛋白耦联的受体家族，具有一个典型的7次跨膜结构，一个细胞外的氨基端和一个细胞内包括磷酸化的位点以及与G蛋白相互结合区域的羧基端。腺苷受体至少包括4个亚型，分别为A1、A2A、A2B、A3。A1、A3受体和对百日咳中毒素敏感的G蛋白（Gi）互相耦联，抑制了腺苷酸-环化酶的活性，激活了磷脂酶的活性。而A2A、A2B受体与Gs蛋白相互耦联，激活了腺苷酸的环化酶活性，同时也使Gs蛋白激活其他信号转导通道。腺苷可以通过与不同的受体亚型相互结合，在体内起到不同程度的作用。主要表现为以下几种：①神经信息传导（A1、A2A受体，咖啡因的中枢神经效应被证明是由于腺苷受体传递而介导）;②心脏传导调节（A1受体，临床上用于治疗室上性心动过速）;③冠状血管扩张（A2A受体，临床上用作冠状血管扩张剂）;④调节气道张力（A2B受体）;⑤抑制炎症（A2A受体，最普遍和有效的针对类风湿关节炎的二线药物甲氨喋呤是通过诱导受损的细胞和组织产生大量腺苷从而抑制炎症）;⑥促进创面愈合（Fredholm等认为局部应用A2A受体激动剂能促进创面愈合）。

2.腺苷受体与创面炎症反应

炎症刺激反应被广泛认为可能是面部创面手术痊愈的第一步。当机体功能受损后，大量的炎性淋巴细胞向其内部发展出并趋化到机体创面，起初为中性粒细胞，接着为单核巨噬细胞和淋巴细胞，起清除人体的坏死组织并预防各种严重的细菌感染的作用。炎性细胞也会向其他部位释放一系列的炎性介质，在一些病理环境下，持续或者是过度的炎性反应都会直接影响其创面的愈合。腺苷通过作用于特异性细胞外的受体，抑制活化的中性粒细胞向细胞内释放活性氧。腺苷酸受体饱和会抑制中性粒细胞的吞噬功能，抑制已经活化的中性粒细胞对其内皮细胞及基质蛋白的黏附和消耗，从而有效地减轻了内皮细胞的受损现象。中性粒细胞中含有两种以上的腺苷类受体，A1受体的饱和会促进中性粒细胞的生物化学趋变和吞噬功能。A2A受体直接介导了中性粒细胞的抑制作用，此信号转导机制与cAMP有关，且仅发生在经肿瘤坏死因子或机体内毒素作用激活的中性粒细胞上，在未经活化的中性粒细胞上，A2A受体则是经过浆膜相关性蛋白磷酸酶途径来调控中性粒细胞功能机制实现的。腺苷亦可以调节巨噬细胞的功能，与中性粒细胞不同，A2A、A3受体均对巨噬细胞的炎性功能发挥明显的抑制作用，抑制巨噬细胞的活性氧大量产生、降低巨噬细胞的吞噬功能、减少TNF、补体C2、前凝血质等细胞因子的释放，促进IL-10生成。此作用存在着种属上的差异，在小鼠细胞上的炎症调控作用较人类细胞相对敏感。

在缺血、炎症反应等过程中的细胞或者组织，ATP在细胞内（外）经过脱磷酸化形成腺苷。早期研究利用相对性选择性腺苷拮抗剂发现内源性腺苷调节炎症反应。腺苷A2A受体缺失加重炎症损害，有学者已经开始考虑使用腺苷和其他腺嘧啶类似物来治疗炎症。腺苷A2A受体激动剂在许多炎症模型中都有效。但是，出于对潜在的生理和药物效果的担忧，腺苷受体激动剂在炎症中的有效作用受到了限制。另一种途径是通过腺苷受体的激活促进内源性腺苷释放，从而达到抗炎的目的。在体外实验中已经证实了低剂量甲氨喋呤可以通过内源性腺苷来达到抗炎的效果，甲氨喋呤也被认为是最普遍和有效针对类风湿关节炎的一种二线药物，诱导损伤的细胞和组织中产生大量的腺苷从而有效抑制炎症反应过程。在小鼠体内试验中使用腺苷A2受体拮抗剂和腺苷脱苷酶则会阻碍甲氨喋呤的抗炎作用。另外一种普遍适用于治疗关节炎的二线药物柳氮磺胺吡啶和甲氨喋呤抗炎机制类似，同样是为了促进炎性细胞和组织腺苷的释放，腺苷与A2受体相互结合，从而抑制炎性细胞的炎性反应。基于以上研究，学者们开始致力于开发特异性腺苷激酶抑制剂，希望通过促进腺苷释放来抑制炎症反应。他克莫司是强效的、普遍应用的免疫抑制剂，被发现能抑制腺苷激酶，其抗急性炎症的效应就是由腺苷介导的。上述所有药物对创面愈合的促进作用目前仍未有研究，也没有注射甲氨喋呤或柳氮磺胺吡啶促进创面愈合的报道。

3.腺苷受体激活与血管新生和内皮细胞功能的影响

早期研究利用RT-PCR证实培养的人（脐静脉）内皮细胞表达所有4种腺苷受体信息，但是最近的研究表明在人微血管内皮细胞中仅A2A、A2B受体传递信息。目前已经有体外试验表明腺苷受体具有潜在地促进血管新生的功效，其机制极有可能与腺苷A2A受体激动剂对抗血管中产生基质蛋白的血小板反应素-1的下调作用相关。几个不同的临床实验室均已经证明了腺苷的作用和特异性A2受体促进了内皮细胞的增殖、迁移和生成血管内皮生长因子（VEGF），最近的研究结果表明，腺苷对于内皮细胞的促进作用主要由A2A受体直接介导，cAMP可能不是此现象的第二信使。而A2A受体基因的敲除使得小鼠在创面痊愈过程中微血管数目显著减少。A2A受体激动剂被广泛应用于创面显著地增加了微血管的生成，其机制不但是直接地通过作用于内皮细胞来增加内皮细胞的迁移和微血管内皮细胞VEGF的生成，而且也是间接地通过促进巨噬细胞VEGF的生成。

三、总结与展望

传统的治疗病理性瘢痕的方式主要有：压迫性治疗、硅胶类制剂、药品（例如激素类或其他抗肿瘤药物以及维拉帕米类都可以进行局部注射使用）及其他治疗方式。随着我国医疗水平的进一步提高，科技的发展与进步，从方便易行，缩短治疗周期，治疗效果等角度考虑，为了更好地治疗病理性瘢痕，一些新兴的医学治疗技術，例如激光、BTA以及自体脂肪移植等开始盛行，并在临床上取得逐步进展[10]。但由于新兴的治疗方式单一效果不显著，因此综合性治疗病理性瘢痕仍旧是我们在临床诊治过程中的首要选择。

近年来，国外已经开展的部分实践性研究证明腺苷A2A受体拮抗剂能够在一定程度上减轻硬皮病的实验动物模型中对于皮肤的胶原纤维进行性增生和硬化带来的危害。而国内的一些研究人员也在“腺苷A2A受体参与创面愈合与瘢痕形成过程”的试验中发现：腺苷A2A受体基因敲除小鼠瘢痕显著地减轻，从而可提示使用腺苷A2A受体拮抗剂可在一定程度上减轻瘢痕增生[11]。随着对腺苷A2A受体的进一步深入研究，有助于了解腺苷A2A受体在瘢痕增生中的作用机制，为以腺苷A2A受体为基础的瘢痕增生的诊治方法提供理论依据[12-16]。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-01-05）

（本文编辑：杨江瑜）