脑梗死溶栓后血管再闭塞高危因素及与hs-CRP、APN、TLR4的关系

王杰斌 刘汉臣 张琦

急性脑梗死是高致残及致死疾病，临床多采用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗，但仍有部分患者可出现早期血管再闭塞［1］。目前认为，脑梗死的发生与机体凝血系统平衡、血脂、炎症反应等过程关系密切［2］。超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是临床应用较多的急性反应蛋白，其水平可一定程度评估动脉粥样硬化严重程度［3］。脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的蛋白质，在血浆中含量丰富，其对动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、内皮细胞功能调节等方面均有一定调节作用［4-5］。Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）是Toll 样受体家族成员，研究表明，TLR4 在脑缺血后的炎症反应中发挥重要作用，与脑梗死的发生及发展存在密切联系［6］。目前仍较少有研究探讨hs-CRP、APN、TLR4与脑梗死溶栓后血管再闭塞的关系，鉴于此，本研究将探讨血清hs-CRP、APN、TLR4 等指标在预测血管再闭塞中的价值，以期为溶栓后血管再闭塞的预防、治疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年2月至2020年5月本院收治的100 例接受静脉溶栓治疗的患者作为研究对象。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》［7］中脑梗死诊断标准；②具有静脉溶栓适应症，③在发病后4.5 h 时间窗内进行阿替普酶溶栓治疗；④临床资料完整。排除标准：①其他脑血管病变者；②临床资料不全者；③入院前接受其他治疗方式干预者；④恶性肿瘤患者；⑤合并自身免疫性疾病者。其中男性65 例，女性35 例，年龄（66.91±10.24）岁；血管病危险因素：饮酒者30 例，吸烟者24 例，合并高血压者43 例，合并高脂血症者56 例，糖尿病者25 例，冠心病者9 例，房颤者17 例；大动脉粥样硬化37 例，小血管闭塞39 例，心源性栓塞24 例；入院时国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评 分 为（11.43±3.85）分。本研究经医院伦理委员会批准通过，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

①人口学资料：性别、年龄、体质量指数。②血管性疾病危险因素：吸烟史、饮酒史、合并症（糖尿病、高血压、冠心病）、既往心血管疾病病史。③疾病相关资料：发病至接受溶栓治疗时间、入院时NIHSS 评分、抗血小板药物使用、影像学资料。④实验室检查指标：收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc-erides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）、D-二聚体、血小板计数（platelet count，PLT）、纤维蛋白酶原（fibrinogen，FIB）。

1.2.2 溶栓治疗后血管再闭塞［8］

行影像学检查排除症状性颅内出血，溶栓后NIHSS 评分降低≧2 分为血管通畅，在此基础上72 h内出现NIHSS 评分再次增高≧2 分视为血管再闭塞。根据溶栓治疗后血管是否发生再闭塞将研究对象分为血管再通组和血管再闭塞组。

1.2.3 血清学指标检测

收集入院后当天静脉血，2 000 r/min 离心10 min 分离血清，采用散射免疫比浊法测定hs-CRP 水平，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司；采用酶联免疫吸附法检测血清APN、TLR4 水平，其中APN 试剂盒购自深圳依诺金生物科技有限公司，TLR4 试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。所有操作均按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 进行数据处理，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以（）表示，行t检验，采用Logistic多因素分析影响因素，绘制ROC曲线评价诊断价值，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑梗死溶栓治疗后血管再通组及血管再闭塞组患者临床资料比较

入组患者发生血管再闭塞24 例，再闭塞发生率为24.00%。

血管再闭塞组及血管再通组患者性别、年龄、体质量指数、血管病危险因素、分型及SBP、DBP、Glu、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C 等参数比较差异无统计学意义（P>0.05）。血管再闭塞组患者溶栓时间窗、入院时NIHSS 评分、D-二聚体、纤维蛋白原及血清hs-CRP、APN、TLR4 水平显著高于血管再通组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 脑梗死溶栓治疗后血管再通组及血管再闭塞组患者临床资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between recanalization group and recanalization group after thrombolytic therapy for cerebral infarction［n（%），（±s）］

表1 脑梗死溶栓治疗后血管再通组及血管再闭塞组患者临床资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data between recanalization group and recanalization group after thrombolytic therapy for cerebral infarction［n（%），（±s）］

临床参数性别n男女 饮酒65 35 χ2/t 值0.472 P 值0.492年龄（岁）体质量指数（kg/m2）血管病危险因素TOAST 分型吸烟高血压高脂血症糖尿病冠心病房颤既往服用抗血小板药物大动脉粥样硬化小血管闭塞心源性栓塞其他病因原因不明30 24 43 56 25 9 17 17 37 39 24 0.123 0.624 1.264 1.674 0.023 0.541 0.292 0.017 1.681 1.681 3.201 0.903 0.534 0.261 0.196 0.880 0.462 0.589 0.896 0.195 0.195 0.202 0 0溶栓时间窗（min）入院时NIHSS 评分（分）实验室参数SBP（mmHg）DBP（mmHg）Glu（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）D-二聚体（μg/L）PLT（×109/L）FIB（g/L）hs-CRP（mg/L）APN（μg/mL）TLR4（ng/mL）血管再通组（n=76）48（73.85）28（80.00）66.85±9.52 22.63±2.52 25（32.89）20（26.32）33（43.42）41（53.95）20（26.32）7（9.21）15（19.74）15（19.74）25（32.89）30（39.47）21（27.63）0（0.00）0（0.00）140.12±55.26 10.22±3.26 152.12±22.63 88.96±14.12 8.01±2.15 6.33±1.65 5.05±1.24 1.52±0.85 1.01±0.33 2.58±0.96 752.41±142.12 200.12±45.85 3.48±0.57 5.27±1.52 5.85±1.96 3.77±0.52血管再闭塞组（n=24）17（26.15）7（20.00）67.12±8.96 23.01±2.85 5（20.83）4（16.67）10（41.67）15（62.50）5（20.83）2（8.33）2（8.33）2（8.33）12（50.00）9（37.50）3（12.50）0（0.00）0（0.00）189.52±45.63 15.26±4.71 150.12±19.63 82.63±12.45 8.66±5.74 6.85±1.96 5.06±1.01 1.60±0.79 0.98±0.42 2.85±0.89 1084.15±152.12 185.62±38.96 4.52±0.59 8.52±3.71 7.56±2.85 4.56±0.85 3.957 5.893 0.389 1.967 0.827 1.285 0.036 0.409 0.363 1.222 9.803 1.397 7.728 6.208 3.318 5.499 0.001<0.001 0.698 0.052 0.410 0.202 0.971 0.684 0.718 0.225<0.001 0.166<0.001<0.001 0.001<0.001

2.2 脑梗死溶栓治疗后血管再闭塞多因素分析

以血管再闭塞作为因变量，以溶栓时间窗、入院时NIHSS 评分、D-二聚体、纤维蛋白原及血清hs-CRP、APN、TLR4 等指标作为自变量进行Logis-tic多因素分析，溶栓时间窗、入院时NIHSS 评分、D-二聚体是脑梗死溶栓治疗后血管再闭塞的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 脑梗死溶栓治疗后血管再闭塞多因素分析Table 2 multivariate analysis of vascular re occlusion after thrombolytic therapy in cerebral infarction

2.3 hs-CRP、APN、TLR4 预测血管再闭塞的价值分析

ROC 曲线示，血清hs-CRP、APN、TLR4 预测血管再闭塞的曲线下面积分别为0.764、0.774、0.790。见表3、图1。

表3 hs-CRP、APN、TLR4 预测血管再闭塞的价值分析Table 3 value analysis of hs CRP，APN and TLR4 in predicting vascular re occlusion

图1 hs-CRP、APN、TLR4 预测血管再闭塞的价值分析Figure 1 value analysis of hs CRP，APN and TLR4 in predicting vascular re occlusion

3 讨论

国外现有研究报道，急性脑梗死溶栓治疗再闭塞率约为12%～35%［9］，本研究中这一比例为24.0%，符合前人研究报道。本研究结果显示，溶栓时间窗、入院时NIHSS 评分、D-二聚体是脑梗死溶栓治疗后血管再闭塞的独立危险因素。目前普遍认为，溶栓时间与溶栓治疗效果相关，血管再通时间越短，缺血半暗带的恢复更好。但对于血管再闭塞方面存在一定争议：国外研究发现，血管再闭塞更易发生在血管开通时间较短的患者中［10］；而国内苏建等人［11］开展的一项最新研究证实，发病至溶栓时间是血管再闭塞的独立危险因素，再闭塞患者这一时间明显大于再通组。本研究与后者研究结果类似，与前者结果存在差异的原因可能与研究样本不同及溶栓治疗方式不同有关。入院时NIHSS 可反映患者脑梗死严重程度，NIHSS较高（≧16 分）与静脉溶栓后血管再闭塞相关［12］，本研究与其研究一致。分析两者之间的关系，NIHSS 评分较高提示神经缺损程度较大，血管阻塞程度较为严重，部分血管极易出现再次阻塞。国外Baik 等人［13］研究发现对于血管阻塞程度较大的患者，进行溶栓治疗后部分再通的血管仍易在原闭塞处形成血流剪切力，管腔内残余的栓子也极易再次堆积阻塞血管。D-二聚体是交联蛋白的降解产物，其水平可反映机体纤溶能力，在脑梗死初期，机体凝血功能失衡，在血栓形成后体内纤溶蛋白被激活，形成大量D-二聚体，因此其水平与脑梗死患者程度及预后相关。本研究中D-二聚体水平是溶栓后血管再闭塞的危险因素，推测可能为D-二聚体较多说明患者梗死程度较高，后期更易发生血管再闭塞。

目前认为，血脂代谢、炎症因子、内皮细胞损伤与脑梗死等心脑血管疾病的发生密切相关［14］。hs-CRP 是一种急性时相蛋白，由肝脏合成，参与炎症反应的发生及发展，在脑梗死患者中存在hs-CRP 水平的明显升高［15］。APN 是脂肪细胞分泌的多肽，具有抗炎、抗血管内皮增生的作用，脑梗死的发生及发展均伴有血管内皮损伤及炎症因子的产生，在这一过程中可出现APN 代偿性的升高。TLR4是参与免疫反应中的受体物质，在脑梗死发生及发展过程中发挥重要作用。本研究结果显示，与血管再通患者比较，血管再闭塞患者hs-CRP、APN、TLR4 水平较高。三者均未被纳入多因素方程，分析其原因可能为三者均为反映脑梗死严重程度的指标，但与其他因素存在交互作用。本研究对三者的预测价值进行探讨，结果显示三者预测预后的曲线下面积均>0.7，提示三者均有一定预测效果。

综上，脑梗死溶栓后血管再闭塞发生率较高，多种因素与之相关，临床可根据危险因素评估血管再闭塞风险，另外血清hs-CRP、APN、TLR4 等血清学指标也可一定程度评估血管再闭塞风险，可为临床提供参考。