盐酸伐昔洛韦原料药粒径的研究

赵 婕，李金枝，黄 磊，黄泽慧

(宜昌天仁药业有限责任公司，湖北 宜昌 443001)

1 概述

盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，属于化学药品抗病毒类，国家乙类医保品种，主要用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染[1]。目前，盐酸伐昔洛韦临床应用主要以片剂、胶囊、颗粒剂为主，针对盐酸伐昔洛韦的不同剂型制备工艺，对原料药的粒径要求也不尽相同。

国际上使用的盐酸伐昔洛韦原料药有含水及无水两种不同的晶型，因晶型的不同粒径也差别较大[2-3]。国内又以含水晶型的盐酸伐昔洛韦原料药为主，因此本文著者采用国内普遍使用的含水盐酸伐昔洛韦原料药进行粒径研究。

粒径是原料药的物理性质，粒径分布的不同对制剂的生产工艺会产生不同的影响。在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。根据不同的片剂溶出度的要求，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效的最大化。原料药的粒度分布，可能会对终产品的性能如溶解度、生物利用度、含量均匀度和稳定性等产生显著的影响[4-5]。此外，原料药和辅料的粒度分布也会影响药物的流动性、总混均匀度、可压性等可生产性，之后可能影响药物的安全性、有效性和质量。随着国内一致性评价工作的开展，各个制剂公司对原料药的粒径要求各不一样，为了满足不同制剂的需求，提升产品质量，现对盐酸伐昔洛韦原料药的粒径开展研究工作，本次研究的目标粒径为两种规格：①D50>10 μm，90 μm≤D90<120 μm；②D50≥15 μm，D90≤140 μm。

2 粒径检测方法的选择

原料药粒径检测使用较为广泛的是激光衍射法。该法是当前最先进的粒度分析方法，根据激光与颗粒相遇时产生的衍射，反射以及颗粒对光有一定的吸收，然后在颗粒后面形成光散射图形，测量光散射强度，通过使用数字叠合法程序，使用光学模型计算单位体积颗粒在所选粒度区间的散射图，计算出颗粒的体积粒径分布[6-7]。该法适用于各种颗粒粒度分布的测定，快速准确，能自动化操作，可以测定任一范围内颗粒体积百分比，以及D10、D50、D90等参数指标。特别是对粒径比较小的试样，也可以准确测量，最小可以检测到 0.02 μm 颗粒，完全可以满足日常检测需求。粒度仪分为干法和湿法两种样品台，干法样品台适用于流动性好，静电小的样品，优点是方便快捷，缺点是重现性稍差。湿法样品台优点是分析结果准确，重现性好，缺点是许多试样很难找到合适的分散剂。

盐酸伐昔洛韦原料药在水中易溶，在甲醇中微溶，采用湿法检测试用多种分散剂结果均重现性较差，故研究过程中采用干法检测，检测仪器采用丹东百特激光粒度仪，主要数据指标为D50、D90。

3 不同粒径规格的制备关键参数选择

控制原料药粒度有两种方式，一种是通过控制药物粉碎的参数来控制，另一种是通过最后一步结晶工艺来控制[8]。本次研究方法采用控制药物粉碎的参数来控制。采用的盐酸伐昔洛韦原料药粉碎机型号为HM-300，该设备转速可设置1000～6000 r/min，进料速度与转速之间要匹配，进料过快和过慢对粒径均有影响，进料速度的调节范围为0.5～30 s。设备粉碎刀分为锤面和刀面，根据说明书建议晶型颗粒用锤面，纤维物料用刀面，盐酸伐昔洛韦原料药属于颗粒，故首先使用锤面进行粉碎。配备筛网有0.2、0.315、0.5、0.6、0.8、1.0、1.2 mm 共7种规格孔径。根据粒径数据及粉碎机性能，转速越快，筛网孔径越小，粒径越细。为了得到不同粒径范围的产品，固化后续操作，对盐酸伐昔洛韦原料药粒径进行研究，对粒径有影响的参数为设备转速、筛网孔径、进料速度，通过对这3个变量的排列组合，得到如表1实施方案。

表1 不同粒径规格制备参数与结果对比表

选择3批盐酸伐昔洛韦中间体YF02分为 5 kg 每袋，共20袋。分别标上序号①、②、③........

从表1得出：1)相同参数不同批次D50基本一致，D90有所差异，粒径分布范围广；2)转速越低，粒径越大；3)筛网相同时，进料速度对粒径影响较小。

4 不同粒径规格的制备方法

在上述研究过程中发现盐酸伐昔洛韦中间体每批粒径均不一致，所以需要通过中间体的检测结果确定粉碎参数。为制备不同规格粒径产品，依据盐酸伐昔洛韦中间体的粒径分为两种情况进行进一步的制备。

1)当中间体的D50≤20 μm 时，分别采用调整转速(2000～3500 r/min)、采用不同的筛网孔径(1.0 mm、1.2 mm)、调整进料速度(5～30 s)及采用不同的过筛方式进行制备，以达到目标粒径D50>10 μm，90 μm ≤D90<120 μm。不同制备条件下的结果如表2。

表2 YF02-200713批不同粒径规格的制备结果对比表

未采取措施前的盐酸伐昔洛韦中间体YF02-200713检测其D50为 17.03 μm，通过采用过筛方式下层120目筛，上层40目筛筛分取中间层，可得到目标粒径规格(D50>10 μm，90 μm≤D90<120 μm)的产品。

2)当中间体的D50>100 μm 时，选取了未处理的盐酸伐昔洛韦中间体，分别采用调整转速(3500～5000 r/min)、采用不同的筛网孔径(0.6 mm、1.0 mm)、调整进料速度(5～30 s)及采用不同的过筛方式进行制备，以达到目标粒径D50≥15 μm，D90≤140 μm。

依据盐酸伐昔洛韦中间体粒径的D50数据，当中间体的D50>100 μm 时分别通过采用:1)过80目筛；2)调整转速为5000 r/min、采用 0.8 mm 的筛网、调整进料速度为10～20 s 可得到目标粒径D50≥15 μm，D90≤140 μm 的产品。详见表3。

表3 YF02-200609批不同粒径规格的制备结果对比表

5 粒径对原料药的深远意义

药物在溶剂中溶解的速度与程度用溶出度来表示，片剂是口服制剂中一种常用剂型，其溶出度与原料、辅料。处方组成、粒度分布、颗粒硬度、工艺条件等密切相关。在原料药的生产中，粒度是其一项不可或缺的指标。根据不同的片剂溶出度的要求，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。

药物的粒度影响口感、吸收率和疗效等等，因此，在粉体加工与应用领域，有效控制与测量粉体的粒度分布，对提高产品质量、降低能源消耗、控制环境污染、保护人类的健康具有重要意义。