先天性心脏病继发肺动脉高压术后不同靶向药物治疗方案的疗效对比

郭建洲，张 旌，马琰琰，宋金田

(中国医学科学院阜外医院深圳医院外一科，广东 深圳 518059)

目前诱发肺动脉高压的主要原因之一是先天性心脏病，长时间左向右分流会增加肺部血流，肺血管收缩功能出现异常，肺小动脉痉挛，增加肺循环阻力，进而出现动力型肺动脉高压[1]。若仍有病情发展，肺血管发生病理性变化，则会出现器质性损害，且具有不可逆性，甚至发生阻力型肺动脉高压，错失手术治疗时机，甚至出现右心衰竭症状，威胁患者生命[2]。随着医学界对肺动脉高压的深入研讨，逐步将靶向药物应用于先天性心脏病继发肺动脉高压术后治疗中，大大改善了大部分先天性心脏病继发肺动脉高压患者疾病预后。但术后患者是单一使用一种靶向药物或是联合靶向药物，此问题一直困扰着各医学者和医务人员，而现有关此方面的报告也较少。故本研究纳入60例先天性心脏病继发肺动脉高压患者分组论述此点，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:按术后靶向药物治疗方案分组60例先天性心脏病继发肺动脉高压患者。入选标准：①均为住院接受诊治的成年患者(年龄≥18岁)；②术前均接受相应药物治疗，肺动脉压力降低，满足手术指征，即肺阻力(PVR)≤8.0wood；③患者均自愿签字接受治疗；④术前导管指标为：Pp/Ps≤0.8，肺动脉收缩压>70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，PVR≤8.0 wood，Qp/Qs ≥1.5。排除标准：①合并阻塞性肺疾病者；②合并慢性或急性器质性疾病者；③肺总量<标准值60%；④合并精神障碍、药物成瘾者；⑤血肌酐(Cr)>707 μmol/L，转氨酶比标准值高出3倍者；⑥合并出血性疾病者，如颅内出血、外伤、活动性消化性溃疡等；⑦合并其他心脏病者，如心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠脉心脏病、心律失常等；⑧合并肺水肿、呼吸困难者；⑨因其他原因导致的肺动脉高压者。对照组30例中，WHO心功能分级：14例Ⅲ级，16例Ⅱ级，年龄18～65岁，平均(35.2±1.1)岁，男17例，女13例；研究组30例中，WHO心功能分级：13例Ⅲ级，17例Ⅱ级，年龄18～66岁，平均(35.8±1.2)岁，男18例，女12例。两组基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2方法:手术前两组均采用他达拉非(批准文号：H20170285，生产厂家：Lilly del Caribe,Inc.)10 mg/次，1次/d；波生坦[批准文号：H20110292，生产厂家：actelion pharmaceuticals ltd.(瑞士)]起始剂量为125 mg/次，2次/d；瑞莫杜林(注册证号：H20140305 生产厂家：UNITED THERAPEUTICS CORPORATION)，剂量20 mg，输注前以0.9%氯化钠注射液稀释。

患者术后均接受一氧化氮吸入、抗凝、利尿、吸氧等治疗。对照组在此基础上给予波生坦口服，125 mg/次，2次/d。研究组则接受波生坦(与对照组一致)联合他达拉非治疗，口服，他达拉非10 mg/次，1次/d。两组患者持续治疗时间均为2个月。

1.3指标判定:依据WHO心功能分级标准评估患者心功能状况：Ⅰ级：日常活动中存在心功能不全的状况，不影响体力活动；Ⅱ级：轻度影响日历活动，活动时出现心绞痛、呼吸困难、心悸、乏力等症状；Ⅲ级：明显限制体力活动，轻度活动后出现心绞痛、呼吸困难、心悸、乏力等症状，患者休息后可缓解；Ⅳ级：重度影响体力活动，无法从事任何体力活动，休息后症状无法缓解。

记录患者6 min内步行距离，抽取患者静脉血液3 ml，用电化学发光免疫法测定患者氨基末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)；记录患者心脏指数(CI)，混合静脉血氧饱和度(SvO2)。

检测患者的右心房压(RAP)及肺阻力指标水平。

2 结果

2.2两组心功能分级比较:研究组心功能分级Ⅰ级率56.67%、Ⅱ级率36.67%，高于对照组的16.67%、13.33%，研究组Ⅲ级率6.67%，低于对照组的66.67%，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组Ⅳ级率为0，与对照组的3.33%比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组分级比较心功能[例(%)]

2.3两组6 min步行距离、NT-proBNP、CI、SvO2：治疗前组间6min步行距离、NT-proBNP、CI、SvO2指标差异比较(P>0.05)，治疗后，研究组6 min步行距离、CI、SvO2高于对照组，NT-proBNP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组心功能指标比较

2.4两组治疗前后RAP及肺阻力水平比较：治疗前两组RAP、肺阻力指标水平对比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组RAP、肺阻力指标水平高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后RAP及肺阻力指标比较

3 讨论

先天性心脏病患者若肺动脉压力增高，高出主动脉指标，且肺动脉收缩压/体动脉收缩压>0.8，并合并进行性低氧血症、低血压，则为肺动脉高压[4]。此症状为先天性心脏病手术患者较为常见且严重的一种并发症，不仅影响术后恢复，且可能会让患者丧失生命。因此，术后患者多接受相应治疗，常规治疗包含吸氧、抗凝、利尿等措施，但随着近年靶向药物的崛起，日益较多的先天性心脏病术后肺动脉高压患者愿意接受靶向药物治疗，其效果得到了医护人员和患者的认可。但针对采用单一靶向药物治疗亦或是联合两种靶向药物治疗的问题，目前暂无统一定论。

已有学者指出，联合两种靶向药物治疗的效果比单一给药更明显。本研究因此讨论的60例先天性心脏病继发肺动脉高压患者经分组治疗后，研究组心功能、6min步行距离、NT-proBNP、CI、SvO2指标、肺阻力等均优于对照组，同时证实了联合两种药物治疗的优势。笔者分析原因，认为与研究中使用的波生坦、他达拉非药物药理机制有关。波生坦为临床治疗肺动脉高压的常用靶向药物之一，属于非选择性内皮素受体拮抗剂，给药后，药物可竞争性拮抗血管壁ET-1受体，强效抑制内皮细胞膜、平滑肌细胞上的ET-1[5]。此外，有研究指出[6]，此药物耐受性较好，与机体中血浆蛋白之间的结合率可达98%，且因此药物具有亲脂性，可快速达最大血浆浓度，见效速度快。但近年陆续有研究指出[7]，单一给药的效果不及联合给药。郭建洲、马琰琰学者[8]曾指出，波生坦联合他达拉非治疗的效果比单一采用波生坦治疗效果更明显。本研究结果也证实了先心病肺高压术后患者也是如此。他达拉非与伐地那非、西地那非等药物比较，具有可逆、安全、长效等优势，可扩张肺血管，改善肺循环[9]。此外，他达拉非可让内皮细胞源性一氧化氮水平增高，保护心血管，增高cGMP水平，调节心肌收缩力和血管张力，激活心肌细胞蛋白激酶A，增高细胞中钙离子浓度，对心肌恢复产生促进作用[10]。

综上所述，用波生坦联合他达拉非治疗先天性心脏病肺动脉高压术后患者，患者肺动脉压、心功能等均可得到更好的改善，进而提升疗效。