复方菊花泡腾颗粒的制备*

郑碧莹 张佳欢 陈斌辉 李阳春 石森林 吴素香

浙江中医药大学药学院 浙江 杭州 311402

复方菊花处方由杭白菊、枸杞子、决明子等中药组成，是长期用于眼科的临床经验方，用于肝肾阴虚之两目干涩，内障目昏等症[1-3]。泡腾颗粒入水后能迅速泡腾溶化[4]，具有服用方便，口感好，起效快等特点。本文在单因素试验的基础上，通过Box-Behnken响应面设计优化处方，确定复方菊花泡腾颗粒的处方和工艺。

1 仪器与试药

1.1 仪器：DGG-9053A型电热恒温鼓风干燥箱（上海森信实验仪器有限公司）；METTLER TOLEDO pH计（瑞士）；OHAUS CP-313电子分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）。

1.2 试药：一水柠檬酸（潍坊英轩实业有限公司，20170227）；碳酸氢钠（南京华飞口碱厂，20170719POT）；乳糖（阿拉丁，11227021）；D-甘露糖醇（青岛明月海藻集团有限公司，20170314）；PEG6000（上海源叶生物科技有限公司，H14N8A47794）。

2 方法与结果

2.1 泡腾颗粒的制备：采用先醇提后水提的工艺，提取复方菊花处方药材，浓缩干燥得复方醇提浸膏粉和复方水提浸膏粉。取PEG 6000适量，加热熔融后加入碱源，搅匀，冷却，粉碎成细粉。再取醇提和水提浸膏粉、填充剂及泡腾崩解剂（酸源和聚乙二醇包裹的碱源）混匀，加适量润湿剂湿法制粒，干燥，整粒，即得。

2.2 泡腾颗粒处方筛选单因素试验：分述如下。

2.2.1 填充剂的选择：由于泡腾颗粒遇潮容易失去泡腾作用，故选用抗吸湿性强的D-甘露糖醇、乳糖以及两者混合物为填充剂，固定其他辅料，以泡腾时间及澄清度为指标进行考察。结果发现用乳糖或乳糖和D-甘露糖醇的混合物时的澄清度均低于D-甘露糖醇，且泡腾时间也较长，故选择D-甘露糖醇为填充剂进行后续研究。

2.2.2 泡腾崩解剂的用量考察：固定酸碱比为1.5∶1，填充剂为D-甘露糖醇，润湿剂为70%乙醇，考察泡腾崩解剂用量对泡腾时间、pH值及颗粒成型率的影响。结果发现崩解剂用量越大，沉淀越少，泡腾越迅速。见表1。

表1 泡腾崩解剂用量的考察结果

2.2.3 酸碱比例的选择：固定泡腾崩解剂用量为50%，填充剂为D-甘露糖醇，润湿剂为70%乙醇，考察酸碱质量比（碱源以PEG6000与碳酸氢钠0.75∶1包裹）对泡腾时间、pH值的影响。由表2可知酸碱比例越大，其泡腾时间越短，其pH值也更接近中性。

表2 泡腾崩解剂酸碱比例的考察结果

2.2.4 润湿剂浓度的选择：浸膏黏性较大，故选用乙醇为润湿剂。固定崩解剂用量为50%，酸碱比例为1.5：1，填充剂为D-甘露糖醇，考察润湿剂乙醇溶液的浓度对泡腾时间和颗粒成型率的影响。结果见表3，其表明润湿剂浓度越高，颗粒的成型率越高。

表3 润湿剂浓度的考察结果

2.3 Box-Behnken设计-响应面法优化泡腾颗粒处方：具体如下。

2.3.1 Box-Behnken设计：在单因素试验的基础上，以泡腾崩解剂用量（A）、泡腾崩解剂酸碱比例（B）、润湿剂乙醇浓度（C）为自变量，分别对各自变量的低、中、高水平进行编码（-1、0、1），进行3因素3水平的设计，以泡腾时间，pH值和颗粒得率的综合评分为响应值，进行试验分析。设计得17组试验，其中前面1～12组为析因设计试验，后面5组为中心重复试验，综合评分=0.2X3-0.5X1-0.3X2，其中X1为泡腾时间，X2为pH值，X3为成型率。因素水平见表4，结果见表5。

表4 Box-Behnken试验因素水平表

表5 Box-Behnken试验设计及结果

2.3.2 模型拟合与数据分析：利用Design-Expert 12.0软件对试验结果进行二元多次回归拟合，得方程：Y=-131.72273+0.911759A+19.05022B+2.67881C-0.077593AB+0.005656AC-0.425222BC-0.012112A2+5.06556B2-0.014472C2，R2=0.9514。模型R2接近1，说明通过二次回归得到的模型与试验结果拟合较好。显著性检验结果见表6。根据方差分析结果可知，模型F=15.24，P＜0.05，表明该二次模型显著。失拟项P＞0.05，不显著，故此二次模型成立。

表6 综合评价回归模型系数显著性检验表

2.3.3 影响颗粒综合评分的主要因素分析：方差分析结果表明，A、C、BC、A2、C2项达显著水平（P＜0.05），3个因素对成型的影响排序为润湿剂浓度C＞崩解剂的用量A＞酸碱比例B。

2.3.4 验证试验：根据响应面工艺优化的结果得最佳成型处方为：崩解剂用量为53%，酸碱比例1.3∶1，润湿剂浓度为84%。按照此处方制备3批颗粒进行验证。结果3批验证试验平均综合评分为11.86，与模型预测值12.21接近，说明该模型有良好的预测性，模型优化结果可信，可用于复方菊花泡腾颗粒的处方优化。

3 讨论

泡腾崩解剂碱源一般采用碳酸氢钠，酸源常用枸橼酸、柠檬酸以及酒石酸等。酸碱比例主要影响其pH值，酸的用量通常多于碱，偏酸性口感较好。崩解剂的用量对泡腾效果影响很大，由于酸碱直接接触会发生反应，一般制备泡腾颗粒时会选择酸颗粒和碱颗粒分别制备，最后混合整粒。但预实验发现分别制粒的酸颗粒和碱颗粒色差较大，混合颗粒有色差，故选择一起制粒。为了防止酸碱接触发生反应，采用PEG 6000将碱源包裹，再与药物，酸源及其他辅料混合，制备的颗粒颜色均一。泡腾颗粒溶解后应澄清，一般选择水溶性的辅料。由于复方提取物浸膏吸湿严重，故所选辅料除了应具有较好的水溶性，还应有良好的抗吸湿性。选用乳糖制备的颗粒吸湿速度较低，但是颗粒溶解后澄清度较差，乳糖和D-甘露糖醇混合使用也存在澄清度的问题，故最终选择D-甘露糖醇作为本制剂的填充剂。