呋喹替尼不良反应及其与疗效的相关性*

林静，王年飞，吴秀伟，杨震，许苗苗，陈振东

(安徽医科大学第二附属医院肿瘤科，合肥 230601)

呋喹替尼(fruquintinib)是血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抑制药，2018年9月国家药品监督管理局批准该药用于治疗转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)。呋喹替尼不良反应谱已有文献报道[1]，但其发生和持续的时间以及与疗效的关系笔者尚未见系统研究。2014年12月—2018年11月，笔者观察了呋喹替尼疗效及不良反应发生时间、程度，影响该药不良反应可能相关的因素，以及该药常见不良反应如高血压、手足皮肤反应与疗效之间的相关性等，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取在我院参加FRESCO(NCT02314819)临床研究的晚期结直肠癌患者，以及参加FALUCA (NCT02691299)临床研究的晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者。入选者既往均接受过二线或二线以上抗肿瘤治疗，年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)评分为 0～1 分，预计生存期≥3个月。

1.2治疗方法 入选患者口服呋喹替尼胶囊[商品名：爱优特，和记黄浦医药(上海)有限公司，规格：5 mg，批准文号：国药准字H20180016]5 mg·d-1，服用3周停药1周，4周为一个疗程，直至疾病进展、死亡或自愿停止治疗。出现不良反应后给予相应对症处理，如仍无法耐受药物不良反应，可将药物减量至4 mg·d-1或选择停药。

1.3不良反应评价 不良反应按照美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准本(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)[2]进行评估，不良反应根据严重程度分为5级，其中3～4级认为是严重不良反应。患者制定自我观察日记，记录服药后出现的不适反应及出现的时间，事先需由经治医师给予必要的指导以确保信息完整。开始服药前3 d及服药后每个月检查血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、电解质、血压、心电图、甲状腺功能等指标，若检测指标出现异常，酌情每周或每2周复查一次，直至结果稳定。

1.4疗效判定标准 客观疗效评价：疗效评价依据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST Version 1.1)[3]，分为完全缓解(complete response，CR) 、部分缓解 (partial response，PR) 、疾病稳定(stable diseasse，SD) 、疾病进展(progress disease，PD) 。总生存期(overall survival，OS)指以开始服用呋喹替尼的时间为起点，直至患者死亡或研究随访结束时间为终点，无进展生存期(progression free survival，PFS)指以开始服用呋喹替尼的时间为起点，至病情进展或患者因任何原因死亡为终点。

1.5统计学方法 采用 SPSS 20.0版统计软件，组间比较均采用Fisher精确概率法，多因素分析采用Logistic回归分析。采用log-Rank检验，分别对高血压组与非高血压组、手足皮肤反应组与非手足皮肤反应组的PFS和OS进行比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床特征 研究纳入患者35例，其中男21例，女14例，年龄37～71岁，中位年龄54岁。<65岁29例，≥65岁6例；ECOG评分0分8例，1分27例；既往化学治疗(化疗)线数二线18例，三线及以上17例；无肝转移26例，有肝转移9例；既往无化疗史22例，有化疗史13例；既往无应用靶向药物23例，有应用靶向药物12例；肺癌18例，结直肠癌17例。

2.2呋喹替尼不良反应 见表1。所有患者经呋喹替尼治疗至少发生1种不良反应，不良反应发生率100%。其中14例出现3级及以上严重不良反应，严重不良反应发生率40%。

表1 呋喹替尼常见不良反应

除上述常见不良反应外，研究中还观察到结直肠癌患者中出现高尿酸血症2例，心电图ST段变化、失眠、胸痛、痔各1例；肺癌患者中出现头痛3例，鼻腔出血、脱发各2例，甲状腺功能亢进(甲亢)、左侧股总静脉及股浅静脉血栓、头晕、肛裂各1例，未见消化道大出血或胃肠道穿孔。

入选患者中有2例因高血压、2例因手足皮肤反应、1例因血小板降低药物剂量下调为4 mg，1例结直肠癌患者因发生3级腹泻暂停药物，停药时间不足2周，腹泻恢复至2级后继续原剂量用药。1例肺癌患者于用药2 d后出现呼吸急促，急诊入院，怀疑肺栓塞，行气管插管等处理，后患者在家中去世，考虑与药物可能无关。

按年龄、性别、肿瘤类型对严重不良反应进行组间分析，结果显示各组差异无统计学意义，见表2。对年龄、性别、ECOG评分、治疗线数、肿瘤类型对严重不良反应的发生做logistic回归分析。结果显示，肿瘤类型是严重不良反应发生的独立因素，肺癌患者严重不良反应发生率较结直肠癌患者低(P<0.05)。性别、年龄、ECOG评分、治疗线数与严重不良反应发生无明显相关，见表3。

表2 组间严重不良反应发生率比较 %

表3 严重不良反应的logistic回归分析结果

按性别、年龄、有无肝转移、肿瘤类别分组统计所有患者常见不良反应。结果显示，性别与年龄、有无肝转移对不良反应的发生率无影响。其中结直肠癌患者腹痛发生率(5例，29.4%)较肺癌患者高(0例)，差异有统计学意义(P<0.05)，其他不良反应发生率结直肠癌患者和肺癌患者差异无统计学意义。见表4。

表4 影响呋奎替尼不良反应的相关因素分析

2.3不良反应累计发生率-时间曲线 常见不良反应多发生在用药后2个月内，其中高血压、手足皮肤反应最早发生，多发生于治疗后第1个月，图表中还可观察到促甲状腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)升高在用药20周(第5个月)有小幅度上升。所有常见不良反应随用药时间延长发生率增加不明显。见图1。

图1 呋喹替尼不良反应累计发生率-时间曲线

2.4不良反应与疗效关联 按照实体瘤近期疗效标准RECIST 1.1评价，肺癌组可评价疗效者18例，其中CR 0例 ，PR 1例，SD 0例，PD 17例，中位PFS1.8个月，中位OS 6个月；结直肠癌组可评价疗效者17例，其中CR 0例，PR 1例，SD1例，PD 15例。结直肠癌患者中位PFS 5.2个月，中位OS 10个月。

log-Rank检验结果显示，有手足皮肤反应组与无手足皮肤反应组、高血压组与无高血压组无进展生存曲线和总生存曲线差异无统计学意义。结果见表5，无进展生存曲线见图2、图3，生存曲线见图4、图5。

图2 高血压和正常血压患者的PFS生存曲线

图3 高血压和正常血压患者的OS生存曲线

图4 手足皮肤反应患者的PFS生存曲线的影响

图5 手足皮肤反应患者的OS生存曲线的影响

表5 log-Rank检测结果

3 讨论

在LI等的[1]研究中，呋喹替尼单独治疗能改善晚期结直肠癌患者生存率，常见不良反应前6位分别为高血压(55.4%)、手足皮肤反应(49.3%)、蛋白尿(42.1%)、发声困难(36.0%)、TSH升高(24.8%)、AST水平升高(23.0%)，严重不良反应为高血压(21.2%)、手足皮肤反应(10.8%)、蛋白尿(3.2%)。本研究中常见不良反应及严重不良反应发生结果与文献[1]结果基本一致，但腹泻等严重不良反应发生率本研究稍高(8.6%)，考虑本研究样本量少，统计学存在较大误差。本研究中，发声困难发生率高达31.4%，而在其他血管生成抑制药如阿帕替尼、瑞戈非尼等并不常见。VEGF和VEGFR在喉部的分布和密度目前尚不清楚。HARTL等[4]研究认为，喉黏膜血管化程度降低或微血管通透性降低可导致黏膜下层和(或)黏膜本身细胞外基质水化减少，导致声带僵硬，声带质量下降；另一方面，毛细血管扩张等可对黏膜产生聚集效应，并引起黏膜波的扰动和不对称，导致发音障碍。

同一药物治疗不同疾病不良反应可能不同[5-7]。本研究中，呋喹替尼治疗结直肠癌及肺癌，除了腹痛发生率差异有统计学意义，其他均差异无统计学意义。本研究产生阳性结果，但可能与肿瘤部位本身及主观评判因素有关，临床应用时需客观排除疾病因素。在王小磊等[8]的一项甲磺酸伊马替尼治疗128例胃肠间质瘤研究中，观察到女性较男性中性粒细胞减少发生率高(P<0.05) ，老年较非老年患者的疲乏发生率高 (P<0.05) 。本研究中，未观察到年龄和性别等与不良反应发生率相关，肿瘤部位对严重不良反应有影响，但参加本研究的患者经过筛选，脏器功能及体能状态相对较好，且样本量较小，假阳性及假阴性结果可能性大，临床仍应观察相关指标对不良反应发生有无意义。

研究表明，血管生成抑制药引起的高血压对预测抗血管治疗疗效有相关意义[9-10]。JIM等[11]研究贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤中，高血压组对比非高血压组的中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)(11.7个月比4.9个月)及中位总生存期(median overall survival，mOS)(6.7个月比2.5个月)明显延长，两者差异有统计学意义(P<0.01) 。在一项贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)及CRC研究中[12]，贝伐单抗治疗NSCLC出现高血压的患者对比非高血压患者mOS延长(43个月比26.3个月)；CRC患者中结果也一致，提示贝伐单抗相关性高血压与NSCLC 及CRC患者的疗效存在相关性。皮肤反应也可作为判定疗效的一个指标，在使用厄罗替尼[13]及西妥昔单抗[14]的患者中，皮疹的发生与疗效之间呈正相关。DUDEK等[15]曾报道对于既往接受过治疗的晚期或转移性NSCLC患者接受吉非替尼治疗后其皮疹的发生与疗效呈正相关。本研究中，发生高血压或手足皮肤反应组未见OS、PFS明显延长(P>0.05)，尚不能认为高血压、手足皮肤反应是呋喹替尼疗效的相关预测指标。

呋喹替尼总体安全性良好，由于本研究样本量较小且为参加临床研究的患者通常脏器功能及体能状态相对较好，并不能很好地反映真实世界的不良反应谱，有必要进一步扩大样本量及进行真实世界研究。