羟丙甲纤维素空心胶囊对制剂溶出的影响因素研究

刘松林，刘国攀，王爱东*

（1.安徽黄山胶囊股份有限公司，安徽旌德 242600；2.香港城市大学，中国香港 999077；3.黄山学院，安徽黄山 245041）

胶囊剂是一种重要的固体制剂，胶囊剂的载体是空心胶囊，2020版《中国药典》登载四种空心胶囊的囊材，除传统明胶空心胶囊外，还有羟丙甲纤维素空心胶囊、普鲁兰多糖空心胶囊和羟丙基淀粉空心胶囊[1]。目前市场上绝大部分空心胶囊都是用明胶为原料生产的，明胶囊材自生有冻点，溶于热水等特性，因此在生产空心胶囊时，不需要加凝胶剂，胶液在胶囊模具上就能凝固成型，通过烘干、脱模、切割和套合形成空心胶囊。而能成膜的材料中如果自身没有冻点，胶液在模具上不能凝固，因此必须加凝胶剂和助凝剂，使模具蘸胶后，胶液在模具上凝固成型。

近几年羟丙甲纤维素空心胶囊的市场占有率持续上升，羟丙甲纤维素空心胶囊的配方和生产工艺也在不断改进，市场上出现不加凝胶剂和助凝剂的新型羟丙甲纤维素胶囊[2]。为了研究不同处方和工艺的羟丙甲基空心胶囊崩解和溶出的差别，选择四种不同的处方和工艺产品样品1～样品4，考察其在四种介质中的溶出度曲线和崩解时限。通过四种溶出曲线来做基础研究。因此分别从空心胶囊的崩解时限和胶囊制剂的溶出率两个方面对其进行检测：对每种介质的影响因素的检测，通过检测数据分析，找出羟丙甲纤维素空心胶囊的崩解时限及胶囊制剂与不同介质之间的关系，为了降低羟丙甲纤维素胶囊制剂带来的质量风险，在做胶囊剂一致性评价需要的工艺或处方对药物相容性是否产生负面影响，为相关研究人员供参考。

1 实验方法

1.1 崩解时限和溶出度检测溶剂配制

崩解时限和溶出度检测要求在四种介质中进行对比分析，方法按《中国药典》2020版（0921）崩解时限检查法[2]检测及以阿莫西林为代表制剂检测溶出检测（通则 0931第一法）[3]。

四种介质分别是：

①pH为1.2 溶液：取盐酸9mL加水至1 000mL，摇匀后既得pH为1.2水溶液。

②pH为4.5醋酸-醋酸铵缓冲液：取醋酸铵7.7g，加水50mL 溶解后，加冰醋酸6mL与适量的水配成100mL，即得pH为4.5 醋酸-醋酸铵缓冲溶液。

③水：通过本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。

④pH为6.8磷酸盐缓冲液（含胰酶）：取磷酸二氢钾6.8g，加水500mL使溶解，用0.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8，另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后加水稀释 至1 000mL，即得pH为6.8含胰酶磷酸盐缓冲溶液。

1.2 崩解时限检测方法

崩解是指在规定的时间内，口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。羟丙甲纤维素空心胶囊作为固体口服制剂崩解时限是关键性的质量指标，它直接影响胶囊剂在人体胃部的崩开时间及人体吸收的生物利用度。检测方法取羟丙甲纤维素空心胶囊6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法（通则0921）胶囊剂项下的方法，在全自动崩解仪上加挡板进行检查，各粒均应在10min内全部崩解。

1.3 溶出度与释放度检测方法

以阿莫西林药粉0.25g填充胶囊，按照溶出度与释放度测定法（通则 0931第一法），以水900mL为溶出介质，转速为100r/min，经45min时，在溶出取样收集系统取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1mL中约含阿莫西林（按C16H19N3O5S 计）130μg 的溶液，按紫外-可见分光光度法（通则0401），波长调整至272nm处测定吸光度；另取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于平均装量），按标示量加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含130μg的溶液，滤过，取续滤液，作为对照溶液，同法测定，计算每粒的溶出量，限度为80%为合格。

1.4 仪器

XSE204电子天平（梅特勒–托利多上海仪器有限公司；NDJ-5ST旋转氏黏度计（上海尼润智能科技有限公司）；ZB-3A全自动崩解仪（天津市天大天发科技有限公司）；RC808D溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司），RZQ-8K溶出取样收集系统（天津市天大天发科技有限公司）；752紫外可见分光光度计（上海菁华科技仪器有限公司）。

1.5 试剂

滑石粉（药用级，上海奉贤八字石粉厂），阿莫西林药粉（规格0.25g，批号20190302，山东淄博新达制药有限公司），盐酸（分析纯，西陇科学股份有限公司），醋酸铵（分析纯，国药集团化学试剂有限公司），冰醋酸（分析纯，国药集团化学试剂有限公司），磷酸二氢钾（分析纯，国药集团化学试剂有限公司），氢氧化钠（分析纯，国药集团化学试剂有限公司），胰酶（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）等。

1.6 实验用羟丙甲纤维素空心胶囊

根据市售的处方和工艺不同，遴选具有代表性的四种胶囊，胶囊型号选型均是2#，分别充填滑石粉和阿莫西林药粉。四种羟丙甲纤维素空心胶囊其工艺和处方分别是：

样品1是传统的羟丙甲纤维素空心胶囊处方和工艺[4]，先把羟丙甲纤维素按1∶4加纯化水加热溶解，用卡拉胶为凝胶剂，按一定的比例称取卡拉胶，把卡拉胶加水高温溶解，溶解好的卡拉胶再加到羟丙甲纤维素溶液内，边加边搅拌，为提高溶液的固化作用，再按一定比例添加助凝剂，使羟丙甲纤维素溶液能在胶囊模具上凝固成型，再烘干脱模切割套合形成空心胶囊（批号190815，全透明2#胶囊）。

样品2是传统的羟丙甲纤维素空心胶囊处方和工艺[5]，先把羟丙甲纤维素按1∶4加纯化水加热溶解，用结冷胶为凝胶剂，按一定的比例称取结冷胶，把结冷胶加水高温溶解，溶解好的结冷胶再加到羟丙甲纤维素溶液内，边加边搅拌，为提高溶液的固化作用，再按一定比例添加助凝剂，使羟丙甲纤维素溶液能在胶囊模具上凝固成型，再烘干脱模切割套合形成空心胶囊（批号191025果绿浅绿2#胶囊）。

样品3是一种新型的羟丙甲纤维素空心胶囊处方和工艺[6-7]，不用卡拉胶或结能胶为凝胶剂，不加助凝剂，通过羟丙甲纤维素的热凝温度的特性，采取特殊工艺处理使羟丙甲纤维素溶液能在胶囊模具上凝固成型，再烘干脱模切割套合形成空心胶囊（法国产，批号是200521全乳白2#胶囊）。

样品4是一种新型的羟丙甲纤维素空心胶囊处方和工艺[8]，不用卡拉胶或结能胶为凝胶剂，不加助凝剂，是通过羟丙甲纤维素能溶于丙酮和水，乙醇和水的特性，采取特殊工艺处理使羟丙甲纤维素溶液能在胶囊模具上凝固成型，再烘干脱模切割套合形成空心胶囊（黄山胶囊专利产品，RD200930全乳白2#胶囊）。

2 检测项目

2.1 装量差异

按2#羟丙甲纤维素空心胶囊内容物的装量一致进行检测；内容物按药典规定选滑石粉，四种胶囊均充填0.5g/粒，充填阿莫西林药粉按市售0.25g/粒规格。每粒胶囊充填后放在XSE204电子天平上进行称重，按2020版药典规定装量在0.3g以上允许±10%，0.3g以下允许在±7.5%的范围称重。

2.2 崩解时限检测

取上述已装好滑石粉胶囊6粒，按照崩解时限检查法（通则0921）胶囊剂项下的方法，在全自动崩解仪上加挡板进行检查，各粒均应在15min内全部崩解。

2.3 溶出度与释放度检测

以阿莫西林药粉0.25g填充胶囊，按溶出度与释放度测定法（通则 0931第一法），在四种溶出介质，在900mL中分别检测，转速为100r/min，经45min时，在溶出取样收集系统取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1mL中约含阿莫西林（按C16H19N3O5S 计）130μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），波长调整至272nm处测定吸光度；另取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于平均装量），按标示量加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含130μg的溶液，滤过，取续滤液，作为对照溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。

3 结果与讨论

3.1 处方不同和工艺不同对崩解时限影响

装滑石粉按《中国药典》2020版0921 崩解时限检查法检测，以6粒为一组，检测3次，并以破壳和全部溶化来统计时间（时间折算为分钟），其结果不一样。样品1在pH为6.8破壳和溶化时间长，样品2在pH为1.2破壳和溶化时间长。但样品3和样品4在四种溶出介质中溶出比较快，具体的数据见表1。

表1 处方和工艺不同的胶囊在不同的介质破壳和溶化时间检测数据 （x-±SD n=3）

如图1 所示，样品1 在pH为6.8介质中破壳时间超过15min，不合格，样品2在pH为1.2介质中破壳时间超过15min，也不合格，其余样品在不同介质中均合格。

图1 胶囊在不同介质中破壳时间

胶囊在不同介质中的溶化时间如图2所示，和破壳时间趋势一致，样品1在pH为6.8介质和样品2在pH为1.2介质中超过15min，不合格，样品3和样品4在四种介质中破壳时间均合格。

图2 胶囊在不同介质中溶化时间

3.2 处方不同和工艺不同对溶出度影响

装阿莫西林药粉按《中国药典》2020版照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），每组6粒，检测3组，并对照计算溶出率来统计时间。样品1在pH为6.8溶出率低，偏差大，不合格，样品2在pH为1.2溶出率低，偏差大，不合格。但样品3和样品4在四种溶出介质中溶出都在90%以上并且偏差小，具体的数据见表2。

表2 处方和工艺不同的胶囊在不同介质溶出率变化（±SD n=3）

样品1在pH为6.8介质中溶出度为40.2%，样品2在pH为1.2介质中溶出度32.8%，不合格，样品3和样品4 在四种介质中溶出度均合格。说明凝胶剂和工艺技术对羟丙甲空心胶囊的溶出度和崩解时限均有影响。

4 结论

通过研究不同工艺和处方的羟丙甲空心胶囊在不同介质中的崩解时限和溶出度，发现使用卡拉胶为凝胶剂和使用结冷胶作为凝胶剂的胶囊空心胶囊样品1和空心胶囊样品2分别在pH为6.8和pH为1.2崩解和溶化慢，不能满足药典规定。而没有使用结冷剂和凝胶剂的经过特殊工艺处理的空心胶囊样品3 和空心胶囊样品4在崩解时限和溶出度方面符合药典规定。通过对影响羟丙甲空心胶囊崩解时限和胶囊剂溶出的主要因素分析，对破解羟丙甲纤维素空心胶囊的处方和工艺及不同的处方和工艺所带来的崩解及溶出的影响，对药企的新产品开发和仿制药的一致性评价有一定的参考价值。