国家发育和功能人脑组织资源库捐献者初步分析

王乃利，张翰林，王雪，张迪，仇文颖，马超

随着社会的进步与人类寿命的延长，神经系统疾病，尤其是神经退行性疾病，已经成为各国健康卫生系统和社会福利系统的重要负担[1-2]。由于人类中枢神经系统的高度复杂性，相关的实验动物模型难以比拟人脑结构和功能的改变[3-4]。人脑组织资源库，简称“脑库”“脑银行”；捐献者在去世后将人脑捐献至脑库，由脑库工作人员统一处理、管理，脑科学家申请使用脑库中的样本，进行神经系统疾病的病因、发病机制、诊断、治疗等方面的研究，得到的研究成果助力学科发展，造福人民群众[1,3]。此外，也有脑库专注于精神分裂症[5]、酒成瘾[6]等样本的收集与相关的研究。

脑库在世界各地发展迅速，如美国、欧洲、澳大利亚等[2]。中国医学科学院北京协和医学院人脑组织库(简称“协和脑库”)成立于2012年12月，以1999年5月成立的北京协和医学院遗体志愿捐献接受站为基础，规范收集基于北京市自然人群的脑组织[7]。此外，浙江大学、中南大学、复旦大学等国内十多所单位也陆续开展了规范化人脑库的建设，覆盖全国的脑库网络正在逐步成型。从2014年开始，协和脑库联合国内10家院校的脑库发起“中国人脑组织库协作联盟”，并牵头编写中国的脑库规范文件；2017年正式发表了《中国人脑组织库标准化操作方案》[8](英文版发表于2019年[9])，并不断修订完善，为国内脑库的规范化建设和资源共享奠定了基础；联盟定期召开国际研讨会和脑库标准化操作培训班，为全国的脑库培训技术骨干。2019年6月，协和脑库被科技部正式认可成为国家级科技资源平台，更名为“国家发育和功能人脑组织资源库”，标志着协和脑库的发展进入了新阶段。截至2020年12月31日，协和脑库累计规范收集保存人脑组织样本346例，是目前国内最大的规范化人脑组织资源库，不仅自主发表了一系列研究成果[4,10-14]，还为国内28个科研单位的课题组提供了4 000余例次的冰冻或固定人脑组织样本，并由外单位发表了十多篇研究论文，有力地支持了中国的脑科学和脑疾病研究。

7）怕阴暗。大樱桃喜光，光照条件好时树体健壮，果枝寿命长，花芽充实，坐果率高，果实成熟早、着色好、糖度高、酸味少。光照条件差时，树体易徒长，树冠内枝条衰弱，结果枝寿命短，结果部位外移，花芽发育不良，坐果率低，果实着色差、成熟晚、质量差。

人口统计学研究是针对登记者或捐献者进行的、研究人口现象的数量特征及其关系的、辅助制定捐献政策的重要方法，可以了解既往捐献情况，指导后续工作[15-16]。本研究对协和脑库的人口统计学特征进行总结与分析，并对脑库的管理与运行经验进行介绍；旨在为中国人脑组织捐献及脑库建设提供参考。

1 方 法

本研究对协和脑库2012年12月—2020年12月31日的捐献登记数及实际遗体捐献数、实际脑组织捐献数进行统计；并对完成人脑组织捐献者的捐献登记表(在捐献者生前，由捐献者及其家属完成)和信息采集表(在捐献者去世后，由捐献站工作人员协助捐献者家属完成)中的人口统计学资料进行总结与分析，包括性别、年龄、民族、文化程度等。取材延误时间由捐献站工作人员登记记录。捐献站工作人员同时需要对来自公安部门的死亡证明进行复核，对脑组织捐献者的死亡原因进行收集与整理，死亡病因采用国际疾病分类第10版(ICD-10)进行编码[17]。

m,andm,respectively.Set the viscous friction factor as l=50.The parameters for PD control are kp=1 and kd=1.8.

协和脑库正式成立于2012年12月，目前仍处于初创后不久的迅速上升期。通过回顾，本研究发现，2015年、2016年、2018年取脑人数较少，均仅有20余例，这主要是由于前些年人力有限，无法保障及时地处理捐献相关事宜、完成脑组织捐献的收取工作。2019年，协和脑库正式成为国家级科技资源平台——国家发育和功能人脑组织资源库。人力、物力的完善使得脑组织收取工作稳步进行，即使在2020年新冠疫情影响较为严重的情况下，仍完成取脑77例；这对充实协和脑库的全脑组织样本非常重要。

2 结 果

本研究显示，协和脑库的捐献者中，高龄人群与高学历人群所占比例较高，这与既往国外的研究结果相似，也为后续推广遗体捐献项目提供了可能的思路[16,21]。应选择面向年龄较大群众的公共媒体，对脑库与脑捐献进行宣传，帮助人们探求人生意义，正确面对死亡。每年清明节前后，北京协和医学院都会举办仪式，怀念、祭奠捐献者，并借助广播、电视、网络、微信等予以宣传，提供给大众了解脑库、了解脑捐献的途径。高学历人群文化素质相对较高；其所受到的良好教育，可能会对为人类健康和社会进步做出贡献的理念起到促进作用，提高国民受教育水平任重而道远。捐献者的死亡原因方面，恶性肿瘤(29.2%)与心脑血管疾病(28.3%)占比较高，然而，神经系统疾病仅占比不到10%。需要注意的是，不管是神经退行性疾病的研究，还是衰老的研究，作为对照组的正常人脑标本也是必须的。在可持续发展的前提下，基于脑库所投入的人力、物力，向全社会宣传脑库与脑捐献，向神经疾病患者定向宣传脑库与脑捐献项目，可能是现阶段的重要任务。协和脑库紧邻协和医院。目前，本研究与神经科合作，向神经科就诊的患者中，对老年人群前瞻性队列研究项目或国家发育和功能人脑组织资源库感兴趣或有意向的患者发放宣传册；与急诊科合作，在急诊科部分位置发放捐献相关宣传材料，有着较好的推广效果。

2012年的数据(登记数27例、遗体捐献6例、脑组织捐献3例)归入2013年的数据中

本研究对国家发育和功能人脑组织资源库脑组织捐献者的人口统计学的资料进行了总结与分析，发现实际遗体捐献数大致保持稳定，脑捐献数不同年份差异较大，2020年创新高，收集人脑组织77例。捐献者老年比例较高，80岁以上的捐献者占59.8%；文化程度较高者比例较高，本科及大专占比37.0%，硕士及以上占比4.9%。死亡原因方面，恶性肿瘤(29.2%)与心脑血管疾病(28.3%)占比较高，神经系统疾病仅占所有脑组织捐献者的8.7%。协和脑库取材延误时间较短，24 h以内的占比高于85%。

表1 协和脑库脑组织捐献者的基本资料

对人脑组织库样本100例质量及影响因素分析显示，取材延误时间超过24 h的人脑组织样本，其蛋白质和RNA浓度及质量有显著下降[1]。协和脑库的取材延误时间24 h以内的占比85.8%；这既是捐献站工作人员争分夺秒，完成遗体接收、脑组织处理的成绩，也是合格人脑组织样本用于后续科学研究的重要保障。取材延误的减少依赖于两方面：捐献者家属在捐献者去世后第一时间联系捐献站，捐献站工作人员第一时间完成遗体的接收及人脑样本的收取。目前，前者仍然是取材延误时间较长的主要方面。死亡证明的开具需要相对较长的时间，尤其是死者年龄较轻、在家中去世或去世时间恰逢周末等情况下。在“逝者安息”的传统观念的影响下，告别仪式通常需要逝者亲属到场，而其他城市、其他国家的亲属到场造成了较长时间的延搁。加强宣传教育、开展科普活动等，有利于项目的顺利进行及取材延误时间的缩短[20]。取材延误时间超过24 h，仍需取脑的情况主要有以下几方面：(1)捐献者有既往神经精神疾病病史，如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、精神分裂症等，目前脑库仍需加强对疾病组的人脑标本的收集，对于既往无神经精神疾病病史的捐献者，可用于教学或其他科研；(2)入组老年人群前瞻性队列研究项目，此项目旨在建立临床资料完善、并以遗体捐献为终点的前瞻性研究队列和人体组织器官库，是由协和脑库与北京协和医院神经科与放射科专家团队合作，开创基于前瞻性研究队列和独特生物样本资源的衰老与退行性疾病的全链条创新性研究。截至2020年12月31日，队列已经入组患者885例，已经完成脑组织捐献10例；(3)高龄(年龄超过80岁)。协和脑库的研究重点，一方面是神经退行性疾病，另一方面是衰老；故对于高龄捐献者，即使取材延误时间超过24 h，仍尽可能纳入脑库，保存脑组织，用于后续科学研究。

图2 协和脑库346例脑组织捐献者的死亡原因分布

图3 协和脑库346例脑组织捐献者的取材延误时间分布

3 讨 论

2.2 脑组织捐献者的基本资料 协和脑库346例脑捐献者的性别、年龄、民族、文化程度见表1。其中男性197例(56.9%)，女性149例(43.1%)；80岁以上的捐献者占59.8%；汉族捐献者330例(95.4%)，少数民族16例(4.6%)，其中回族8例、满族7例、苗族1例。文化程度方面，高中及以下占比58.1%，本科及大专占比37.0%，硕士及以上占比4.9%。

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人脑组织均来自于遗体捐献者，取材延误24 h以内的脑组织收入脑库；取材延误超过24 h的，若捐献者有既往神经、精神疾病病史，或入组老年人群前瞻性队列研究项目，或高龄(年龄超过80岁)，其脑组织收入脑库。若不满足以上条件，捐献的遗体则用于解剖教学、临床示教、其他科学研究等[18-19]。遗体捐献在自愿、无偿的指导原则下进行，所有的捐献者及其家属均签署书面的知情同意书，同意将遗体及相关信息用于科学研究。本研究由中国医学科学院基础医学研究所伦理委员会批准(批准号：009-2014；031-2017)。

2.3 脑捐献者死亡原因及取材延误时间 346例脑捐献者的死亡原因见图2；其中恶性肿瘤占29.2%，心脑血管疾病占28.3%，呼吸系统疾病占15.9%，神经系统疾病占8.7%，其他占17.9%。最常见的恶性肿瘤类型是肺癌，101例死于恶性肿瘤的脑组织捐献者中肺癌为28例(27.7%)。346例脑捐献者脑组织的取材延误时间见图3，延误12 h以内的占比56.1%，24 h以内的占比85.8%。

2.1 2012—2020年捐献登记数及实际捐献数的变化 协和脑库自2012年12月—2020年12月的捐献登记数及实际遗体捐献数、实际脑组织捐献数，见图1。因2012年12月的登记数(27例)及捐献数(遗体6例，其中脑组织3例)较少，纳入2013年的数据中进行统计。捐献登记数在2018年达到最高(1 124例)。实际遗体捐献数波动于每年122～183例之间，基本稳定。取脑人数波动较大，2016年和2018年较少，仅25例，2020年最多，为77例。

中国的家训内容极其丰富，总的来讲不外家法和家礼。清代有一位学者说现在人们讲家法的多，而讲家礼的少。然后他做了比较，给出了法和礼的不同。他说法使人遵，有了这个法就要遵守这个法；礼使人化，春风化雨，润物无声。接着他又讲，法使人畏，礼使人亲。他的比较是有意义的。为什么中国文化强调礼乐教化，因为它是使人化、使人亲的。家训里需要有家法，但更需要有家礼。

结合笔者8年的人脑组织资源库的建设与管理经验，需要重点关注以下三个方面的问题。(1)登记者与捐献者方面，如上所述，既要注重针对大众的宣传，又要注重针对特定人群的宣传；(2)自身方面，配备足够的人力与物力是脑库正常向好运营的必要条件。脑库的运行是个系统工程，需要登记协调、大体取脑、大脑切片、遗体处理等一系列举措，继续强化管理，做全国领先、全球知名的人脑组织资源库；(3)合作方面，加强合作，助力中国脑计划。协和脑库注重和中国其他脑库的合作，联合国内十多所院校，制定和发表了《中国人脑组织库标准化操作方案》[9]。与其他科研机构合作，使用人脑组织样本，支持脑科学与脑疾病的研究[22-23]。脑库主要负责病史收集、认知状况评估、脑组织收集和保存、病理诊断等；合作实验室则主要关注相关疾病的发病机制和分子机制、组学和表观遗传学分析等。近年来，欧盟、美国、日本等纷纷大力开展脑科学研究，统称“人类脑计划”；中国脑计划于2016年启动，阿尔茨海默病是中国脑计划重点解决的问题之一[24]。国家发育和功能人脑组织资源库对全脑组织样本的收集，有利于对阿尔茨海默病的精准研究，为正在开展的中国脑计划提供战略资源支撑。

本研究尚有以下一些局限性。第一，纳入分析的人脑组织库捐献者的例数仅有300余例，且人口统计学资料项目有限；未来应收集更全的人口统计学资料信息，如宗教信仰、婚姻状况、社会经济状况、家庭成员的捐献状况等。第二，本研究的死亡原因部分仅来自公安部门的死亡证明，不足以全面反映捐献者合并的疾病及生前健康状况；应加强病史采集，收集既往医院就诊的详细病历及慢性病资料，这也是后续捐献站工作人员的工作重点之一。

本研究对国家发育和功能人脑组织资源库脑组织捐献者的人口统计学资料进行了总结与分析；一方面，这反映了中国人脑组织库建设与运行的现状；另一方面，捐献者概况的调查可以更有针对性地了解并识别可能的捐献群体，为脑库的建设提供参考。本研究也对脑库的管理与运行经验进行了介绍，主要包括登记者与捐献者宣传、自身管理、加强合作等方面；可支持脑科学与脑疾病的研究，助力中国脑计划。