中性粒细胞与淋巴细胞比值及血小板与淋巴细胞比值对甲状腺相关性眼病的预测价值

齐冉冉，靳玮，郭希让，柴昌

(1.河南大学人民医院 眼科，河南 郑州 450003；2.河南省人民医院 眼科，河南 郑州 450003)

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是最常见的眼眶疾病。TAO的特征性表现为软组织水肿、眼球突出、眼睑退缩、球结膜充血以及眼球运动障碍。3%～5%的TAO患者有严重的症状，伴有剧烈的疼痛、炎症和威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变[1]，甚至影响患者的视觉功能、容貌及生活质量。近年来TAO的发病率呈逐渐上升的趋势，但病因及具体的发病机制仍不明确。眼眶变化是新生脂肪形成、透明质酸合成、间质性水肿和眼外肌增大共同作用引起的[2]。TAO患者眼眶组织和眼外肌中有大量的淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞浸润和黏多糖沉积，提示细胞免疫可能是TAO主要的发病机制。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)常被用来作为新的炎症标志物来评估炎症的严重程度。有研究已证明NLR与PLR有助于评估自身免疫性疾病、心血管疾病以及其他疾病的预后，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、急性心肌梗死、2型糖尿病、甲状腺结节、溃疡性结肠炎等[3-5]。NLR、PLR可能参与青光眼、真菌性角膜炎、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、视网膜静脉阻塞等眼部疾病早期炎症的发生和进展过程[6-8]。本研究探讨NLR与PLR对TAO的预测价值，为判断该病的临床活动性提供客观依据，便于更好地指导临床工作。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2016年1月至2020年8月首次就诊于河南省人民医院眼科的196例TAO患者(TAO组)的临床资料。TAO组纳入标准：(1)符合TAO的诊断标准；(2)未接受手术、糖皮质激素、免疫抑制剂、局部放射等治疗。TAO组排除标准：(1)合并其他免疫相关性疾病；(2)其他原因引起的突眼；(3)哺乳期和妊娠期妇女。患者的临床诊断均符合欧洲GO研究组制定的标准[9]。按临床活动度评分(clinical activity score，CAS)将TAO组患者分为非活动期组(CAS<3分，101例)和活动期组(CAS≥3分，95例)。非活动期组男45例，女56例。活动期组男50例，女45例。另同期选择150名河南省人民医院健康管理中心体检者作为对照组，包括男79例，女71例。对照组研究对象均无甲状腺疾病史且甲状腺功能检查结果正常，并且3个月内未使用过糖皮质激素及其他免疫抑制剂。TAO组和对照组研究对象均无感染、肿瘤等其他影响NLR、PLR的疾病。

1.2 观察指标收集研究对象的一般资料，如性别、年龄、血常规指标，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血小板，计算NLR、PLR。收集TAO患者的其他资料，包括突眼度、CAS、眼肌受累条数等。按照临床症状记录CAS，即眼球或球后疼痛或压迫感、眼球上下左右运动时疼痛、眼睑充血、球结膜弥漫性充血、球结膜水肿、泪阜水肿、眼睑水肿各计1分。

2 结果

2.1 TAO组和对照组的临床指标比较TAO组性别、年龄、血红蛋白、血小板计数与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；TAO组白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、PLR均高于对照组，TAO组淋巴细胞计数低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 TAO组和对照组的临床指标比较

2.2 非活动期组与活动期组的眼部体征和血常规指标比较活动期组性别、年龄、淋巴细胞计数、血红蛋白水平与非活动期组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与非活动期组比较，活动期组突眼度较大，眼肌受累条数较多，白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、NLR、PLR均较高(P<0.05)。见表2。

表2 活动期组与非活动期组的临床指标比较

2.3 TAO活动性分期的影响因素以是否为临床活动期为因变量，以突眼度、眼肌受累条数、白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、PLR为自变量，进行logistic回归分析显示，突眼度、眼肌受累条数、白细胞计数、NLR、PLR是TAO活动性分期的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 TAO活动性分期的影响因素

2.4 NLR、PLR预测TAO疾病活动性的ROC曲线NLR预测TAO活动性分期的曲线下面积为0.771(95% CI：0.722～0.820，P<0.001)，灵敏度为48.0%，特异度为96.0%，最佳诊断截点为2.47，见图1。PLR预测TAO活动性分期的曲线下面积为0.636(95% CI：0.578～0.694，P<0.001)，灵敏度为44.4%，特异度为78.7%，最佳诊断截点为127.36，见图1。

图1 NLR、PLR预测TAO疾病活动性的ROC曲线

3 讨论

毒性弥漫性甲状腺肿最早于19世纪被确认为一种综合征，是一种常见的自身免疫性疾病，临床表现包括甲状腺肿大或活动过度、心率加快、眼部异常等[10]。与毒性弥漫性甲状腺肿密切相关的是在结缔组织中定位的表现，即TAO。该病是眼眶常见的疾病之一，占毒性弥漫性甲状腺肿的25%～50%。眼眶成纤维细胞表达的促甲状腺激素受体和胰岛素样生长因子-1受体在TAO的发病机制中起到重要作用，其表达水平高于正常成纤维细胞。促甲状腺激素受体在脂肪形成中增加。促甲状腺激素受体激动剂会导致透明质酸的产生增加。胰岛素样生长因子-1受体刺激脂肪形成，促使乙酰透明质酸的合成和趋化因子、细胞因子的产生，并激活正常T细胞的表达和分泌，促进淋巴细胞向轨道运输，分泌促炎症细胞因子，包括白细胞介素-1β、白细胞介素-1α、白细胞介素-6、白细胞介素-8、巨噬细胞趋化蛋白1和转化生长因子-β，使眼眶炎症持续存在[11]。分泌白细胞介素-17的T细胞在器官特异性自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用，这些细胞刺激炎症细胞因子的产生，如白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α，也会促进炎症化学因子的产生，从而导致中性粒细胞水平升高[12]。

近些年来，NLR、PLR一直被认为是简单、易行的评估全身性炎症的指标。白细胞亚群在信息传递和细胞因子释放中起重要作用。组织损伤会导致中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。NLR不仅可以评估炎症反应，还可以预测疾病的预后。Celik[13]研究结果表明，干眼症患者的NLR和PLR值均高于正常人。Li等[14]研究发现，白细胞计数、中性粒细胞、NLR与原发性闭角型青光眼有关，NLR可作为原发性闭角型青光眼的生物学标志物。Ilhan等[15]研究发现，特发性玻璃体黄斑牵引综合征患者的NLR高于健康对照组。Atum等[16]研究显示，视网膜动脉阻塞患者的NLR高于健康对照组。

在本研究中，TAO组白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、PLR均高于对照组。这证实了中性粒细胞和淋巴细胞在TAO的发生发展中有重要意义。活动期组NLR、PLR均高于非活动期组，这与Celik[17]研究结果一致。本研究结果还显示，NLR、PLR是TAO活动性分期的独立危险因素。这表明NLR和PLR有望作为预测TAO临床活动性分期的指标。但是目前这些炎症指标在眼部疾病发生、发展过程中的生物学机制尚未被阐明，未来需要进一步探讨。

NLR、PLR的升高程度与TAO活动性有关，其可以作为预测TAO活动性重要的客观指标。NLR、PLR作为系统性炎症反应标志物，在多种眼部疾病中被研究，也许在未来可被用来进行部分眼部疾病的早期筛查、早期诊断、临床分期、预后评估等。在未来仍需加大样本量，开展前瞻性临床研究以验证上述结果。