尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛疗效与安全性的Meta分析

李丽萍 陈丹丹 陈云强 欧阳洁淼

摘 要 目的：系統性评价尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛的有效性与安全性，为临床治疗提供参考。方法：计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国生物医学数据库、维普网、中国知网、万方数据库，收集建库起至2021年1月3日国内外公开发表的尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛的临床随机对照试验（RCT）。对纳入研究进行资料提取，采用改良Jadad量表进行质量评价后，并采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入10项RCT，合计1 123例患者。Meta分析结果显示，与阿托伐他汀钙比较，尼可地尔联合阿托伐他汀钙可显著提高心绞痛有效率[OR=3.44，95%CI（2.35，5.04），P<0.001]、心电图改善率[OR=4.93，95%CI（2.88，8.43），P<0.001]，并可显著降低金属基质蛋白酶9（MMP-9）水平[SMD=-4.21，95%CI（-4.63，-3.80），P<0.001]、再发心绞痛发生率[OR=0.30，95%CI（0.12，0.71），P=0.006]、心肌梗死发生率[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]、不良心血管事件发生率[OR=0.34，95%CI（0.21，0.55），P<0. 001]。结论：尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛在心绞痛有效率、心电图改善率、MMP-9水平、再发心绞痛发生率、心肌梗死发生率方面表现出更好的疗效，在不良心血管事件发生率方面表现出更好的安全性。受纳入研究方法学限制，该结论有待大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。

关键词 尼可地尔;阿托伐他汀钙;不稳定型心绞痛;疗效;安全性;Meta分析

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of nicorandil combined with atorvastatin calcium in the treatment of unstable angina pectoris， and to provide reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， Embase database， CBM， VIP， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about nicodil combined with atorvastatin calcium in the treatment of unstable angina pectoris were collected from the inception until Jan. 3rd， 2021. The included studies were screened and evaluated with modified Jadad scale. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 1 123 patients. Meta-analysis results showed that compared with atorvastatin calcium group， nitcodil combined with atorvastatin calcium group significantly increased angina response rate [OR=3.44， 95%CI（2.35， 5.04）， P<0.001]， the rate of electrocardiogram improvement [OR=4.93， 95%CI（2.88， 8.43）， P<0.001]， and significantly reduced MMP-9 level [SMD=-4.21， 95%CI（-4.63， -3.80）， P<0.001]， incidence of recurrent angina pectoris [OR=0.30， 95%CI（0.12， 0.71），P=0.006]， myocardial infarction rate [OR=0.27， 95%CI（0.08， 0.89）， P=0.03]， the incidence of adverse cardiovascular events [OR=0.34， 95%CI（0.21， 0.55）， P<0.001]. CONCLUSIONS： Nicorandil combined with atorvastatin calcium shows better efficacy in the treatment of unstable angina pectoris in terms of effective rate of angina pectoris， improvement rate of cardiogram， MMP-9 level， incidence of recurrent angina pectoris and the incidence of myocardial infarction， and has better safety in the incidence of adverse cardiovascular events. Due to the limitation of included studies， it remains to be verified by RCT with large sample， multi-center and high quality.

KEYWORDS   Nicorandil; Atorvastatin; Unstable angina pectoris; Efficacy; Safety; Meta-analysis

不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris）是一种处于稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间的急性冠脉综合征，具有持续时间长、疼痛程度重的特点;及时有效的治疗能够在一定程度上改善患者的预后，防止不稳定型心绞痛的进一步恶化，反之患者则有发生急性心肌梗死或猝死的风险[1]。目前，针对不稳定型心绞痛的治疗措施主要以药物干预为主，阿托伐他汀钙作为一种临床常用他汀类药物，已被证实在不稳定型心绞痛的治疗中效果良好[2-3]。第一个被应用于临床的腺苷三磷酸（ATP）敏感钾离子通道开放剂尼可地尔可用于各种类型的心绞痛的治疗[4-5]。近年有临床研究显示，尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛的效果优于单用阿托伐他汀钙[6-15]，但是这些试验样本量小，且安全性方面仍有争议。因此，本研究采用系统评价方法，评价现有的尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛的临床随机对照试验（RCT），进一步论证两药联用治疗不稳定型心绞痛的临床疗效与安全性，以期为不稳定性心绞痛的临床用药方案的合理选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 选择国内外公开发表的RCT，无论是否采用盲法均纳入研究，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 研究对象为符合不稳定型心绞痛诊断标准的患者[16]，年龄、性别及病程均不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗，对照组患者给予阿托伐他汀钙治疗，每日用药总剂量及治疗疗程不限。

1.1.4 结局指标 结局指标包括：①金属基质蛋白酶9（MMP-9）水平;②心绞痛有效率;③心电图改善率;④再发心绞痛发生率;⑤心肌梗死发生率;⑥不良心血管事件发生率。

1.1.5 排除标准 排除标准包括：①病例数少于15例的文献;②重复发表文献、经验总结、综述、信息过少及不全者、基础研究、动物实验、会议记录;③对照组干预措施为非阿托伐他汀钙;④研究对象的失访率>20%。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国生物医学数据库（CBM）、维普网（VIP）、中国知网（CNKI）、万方数据库。检索时限均从数据库建库起至2021年1月3日。中文检索词为“阿托伐他汀”“立普妥” “喜格迈” “尼可地尔” “不稳定型心绞痛”;英文文检索词为“atorvastatin” “lipitor” “sigmart” “nicorandil” “unstable angina pectoris”。同时，手工检索相关文献。以中国知网为例，具体检索策略见图1。

1.3 资料提取和质量评价

由两位研究者严格根据纳入与排除标准，对文献进行独立筛选，并独立提取所纳入文献的一般资料（如第一作者、发表年份、研究时间段、例数、年龄、干预措施、疗程）、结局指标等资料;凡遇到意见不一致之处，由第三方参与讨论后再判定。如果相关研究文献数据不清楚或缺失，应尽可能与文献通信作者取得联系以获取准确的原始数据;对于无法获取数据或信息的研究文献，予以剔除。

严格参照改良Jadad评分准则[17]，对所有纳入研究文献进行质量评价。评分标准包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、随访（撤出与退出）。总分为1～7分，其中1～3分评定为低质量研究，4～7分评定为高质量研究。评价过程由两位研究者独立进行，意见不一致时由第三方参与讨论并达成一致意见后决定。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应分析统计量，分类变量采用比值比（OR）为效应分析统计量，区间估计采用95%置信区间（CI）。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若各研究结果间无统计学异质性（P>0.10，I 2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析;反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。对存在统计学异质性的指标进行敏感性分析：逐一剔除各项研究，若某项研究对合并效应有影响，则排除该研究后再观察异质性;同时进行发表偏倚分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 納入研究的基本信息

初检共得到相关文献39篇，其中通过各数据库检索获得相关文献31篇，通过手工检索及文献追溯检索获得8篇。根据纳入与排除标准筛选标题和摘要后，进一步阅读全文，最终纳入文献10篇（项）RCT[6-15]，共计1 123例患者，其中试验组567例、对照组556例。文献筛选流程见图2，纳入研究的基本信息见表1。

2.2 方法学质量评价结果

所纳入的10项RCT经改良的Jadad评分进行方法学质量评价后显示，7项评分为3分，3项评分为2分，均为低质量研究，详见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MMP-9水平 2项研究（291例患者）报道了MMP-9水平[6，9]。各研究间无统计学异质性（P=0.87，   I  2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者MMP-9水平显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-4.21，95%CI（-4.63，  -3.80），P<0.001]，详见图3。

2.3.2 心绞痛有效率 8项研究（832例患者）报道了心绞痛有效率[7-8，10-15]。各研究间无统计学异质性（P=0.97，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者心绞痛有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.44，95%CI（2.35，5.04），P<0.001]，详见图4。

2.3.3 心电图改善率 4项研究（494例患者）报道了心电图改善率[7，10，12，15]。各研究间无统计学异质性（P=0.65，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者心电图改善率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.93，95%CI（2.88，8.43），P<0.001]，详见图5。

2.3.4 再发心绞痛发生率 5项研究（458例患者）报道了再发心绞痛发生率[7，11-14]。各研究间无统计学异质性（P=0.99，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者再发心绞痛发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.30，95%CI（0.12，0.71），P=0.006]，详见图6。

2.3.5 心肌梗死发生率 5项研究（458例患者）报道了心肌梗死发生率[7，11-14]。各研究间无统计学异质性（P=1.00，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者心肌梗死发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]，详见图7。

2.3.6 不良心血管事件发生率 7项研究（670例患者）报道了不良心血管事件发生率[7-8，10-14]。各研究间无统计学异质性（P=0.51，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者不良心血管事件发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.34，95% CI（0.21，0.55），P<0.001]，详见图8。

2.4 发表偏倚分析

以主要结局指标心绞痛有效率为指标进行发表偏倚分析。结果，各研究散点分布的对称性一般，提示本研究存在发表偏倚的可能性较大，可能与有阴性结果未发表、纳入的研究质量偏低等因素有关，详见图9。

3 讨论

不稳定型心绞痛以胸闷、胸痛为主要临床症状，具有病因复杂、发病率较高的特点[18]。与稳定型心绞痛相比，其疼痛感更强烈、疼痛持续时间更长、治疗难度更大、病情进展更迅速[19]，如果不给予及时有效的治疗则有进展成急性心肌梗死、心力衰竭的可能，对患者的生活质量和生命安全造成极大的不利影响[20-21]。不稳定型心绞痛的致病因素与脂质代谢功能紊乱和血清胆固醇高浓度密切相关[22]，因此降血脂治疗是临床治疗不稳定型心绞痛的有效思路。他汀类药物治疗高三酰甘油和高胆固醇血症均有明显的效果[23]，临床治疗方案中使用较为广泛的是阿托伐他汀钙。阿托伐他汀钙能显著抑制肝细胞内3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶在机体中产生的作用，进而降低该还原酶的转化量，有效控制患者体内总胆固醇含量，达到调血脂的作用，并且该药在人体内起效时间短[24-25]。除此之外，阿托伐他汀钙可以促进巨噬细胞、血管平滑肌细胞的表达和组织型金属蛋白酶抑制物因子1（TIMP-1） 的分泌，进而抑制胶原降解、减少脂核中脂质，最终增加斑块的稳定性[26]。血清MMP-9可以有效地降解机体组织内部弹性蛋白和Ⅳ型胶原蛋白，使细胞外基质被破坏、降解，进而促进粥样斑块的发展和不稳定型斑块的形成，MMP-9水平越高表明患者心功能损伤越严重[27]。因此，治疗不稳定心绞痛时，除了降脂以外还应该同时兼顾减少炎症反应、提升粥样斑块的稳定性。

临床治疗不稳定型心绞痛为了得到更好的效果，逐渐选择将阿托伐他汀钙与其他药物联合使用。尼可地尔在临床上可用于多种心绞痛的治疗，该药不仅能够抑制血管平滑肌细胞增生、改善内皮细胞功能、舒张血管、降低心肌耗氧、延缓动脉硬化进展[28]，还能够靶向炎症反应、抑制炎症介质的产生[29-30]。本次Meta分析共纳入10项RCT，包括1 123例不稳定型心绞痛患者。Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组可显著提高心绞痛有效率、心电图改善率，降低再发心绞痛发生率，表明在阿托伐他汀钙的基础上加用尼可地尔治疗，可进一步改善临床症状;并且试验组患者MMP-9水平明显下降，提示尼可地尔可以更好地抑制粥样斑块纤维帽的降解、提高不稳定型心绞痛患者体内动脉粥样斑块的稳定性，因此降低其心肌梗死发生率、不良心血管事件发生率。

本研究也存在一定局限性：（1）各RCT的样本量偏小、干预疗程长短不一;（2）RCT规范性有待加强，部分研究没有重视分配隐藏及盲法在RCT中的地位;（3）有2项研究未报道阿托伐他汀钙的使用剂量[6，15]。

综上所述，尼可地尔联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛效果显著，且不良心血管事件发生率低。但由于本次Meta分析所納入研究样本量较少、方法学质量评价偏低、治疗疗程不一致，且均为国内研究，存在一定的局限性，故仍需今后大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证该结论。

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（收稿日期：2021-01-18 修回日期：2021-03-24）

（编辑：刘明伟）