康柏西普治疗病理性近视脉络膜新生血管的临床分析

薛 敏，李 晶，姜丽丽，詹 邶，王 勇

(安徽省第二人民医院眼科，合肥 230041)

我国是近视患病率最高的国家，并且呈现出日益严峻的趋势[1]。病理性近视(pathologic myopia，PM)是指高度近视眼伴眼底后巩膜葡萄肿及黄斑区、脉络膜和视网膜退行性病变，是导致低视力和盲的常见病因，其中黄斑部脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)是导致PM视力损害的重要眼底并发症之一[2]。CNV形成的主要原因是血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)表达量的增加。目前,临床上抗VEGF药物已逐渐取代传统光动力疗法成为临床治疗pm-CNV的一线方案。康柏西普是我国自主研发的VEGF受体-抗体重组融合蛋白，它的药理作用是竞争性抑制VEGF与受体的结合，阻断VEGF受体的活化，最终抑制血管内皮细胞增殖和新生血管的形成，从而达到治疗CNV的目的[3-6]。本研究对玻璃体腔注射康柏西普治疗pm-CNV患者的临床资料进行回顾性分析，从结构和功能两方面评价康柏西普玻璃体腔注射治疗pm-CNV的临床疗效，从而指导临床治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2019年12月在安徽省第二人民医院眼科就诊的pm-CNV患者32例(32眼)，其中男15例，女17例；患眼病程1～3个月。纳入标准：1)近视屈光>-6.00 D；眼轴长度>26.5 mm；根据OHNO MATSUI分期[7]，眼底病变等于或重于2期弥漫性脉络膜萎缩；2)黄斑中心凹下或中心凹旁活动性CNV病灶[(荧光素钠眼底血管造影(fluorescence fundus angiography，FFA)示荧光素钠渗漏呈局灶性强荧光]。排除标准：1)裂隙灯及眼底镜下排除病理性近视及轻度白内障以外的其他眼部病变；2)伴有严重的全身疾病者，如严重的糖尿病、高血压、自身免疫性疾病；3)使用全身抗代谢治疗、免疫抑制剂或皮质类固醇等药物的患者；4)接受过激光、光动力疗法及抗VEGF药物等治疗者。

1.2 研究方法

采用治疗前后自身对照、回顾性病例分析法。所有纳入研究患者注药前3 d术眼使用左氧氟沙星滴眼液预防感染，每日4次。术前：患眼均行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙灯、眼底、眼压、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)及FFA检查，记录BCVA、CNV渗漏情况并测量黄斑中心厚度(central macular thickness，CMT)。术中：丙美卡因滴眼液行术眼表面麻醉后，用0.5%聚维酮碘冲洗结膜囊30 s，生理盐水再次冲洗干净残留聚维酮碘后在颞下象限距角膜缘3.5或4.0 mm处使用30 G针头避开结膜血管行玻璃体腔隧道式穿刺并注入0.05 mL康柏西普原液，结膜囊应用妥布霉素地塞米松眼膏，无菌眼贴包扎。术后：术后3 h揭除眼贴测量眼压并以妥布霉素地塞米松滴眼液滴术眼，每日4次，持续用药1周。

术后随访12周，在术后1 d和1、4、8、12周分别对术眼行BCVA、眼压、裂隙灯及眼底检查；于注射治疗后4、8和12周行OCT检查并测量CMT值；于注射后12周再次行FFA检查复查CNV渗漏情况，评价治疗效果。视力评价标准：1)视力下降，BCVA下降2行及以上者，就诊时如果BCVA<0.1者，则以BCVA下降0.02作为1行；2)视力稳定，BCVA变化在1行以内者；3)视力提高，BCVA提高2行及以上者。

所有患者均按照1+PRN方案治疗并详细记录眼部及全身的药物不良反应。根据BCVA、OCT及眼底检查结果评价临床疗效并决定是否需要再次注射，再次注射标准参照OCT检查结果，若发现有与视力下降有关的视网膜下液、间液或CNV则再次注射药物。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后眼底变化

治疗前患眼眼底彩照显示不同程度的病理性近视眼底改变合并黄斑区橘黄色微突起类圆形病灶(图1A)。FFA显示造影早期即出现病灶区血管壁荧光素钠渗漏呈点状强荧光，晚期渗漏进一步增强(图1B)。OCT显示黄斑区视网膜水肿厚度明显增加，可见自视网膜色素上皮层下向神经上皮层突起的指状强反光团(CNV)，周围常伴有液性暗区，见图2。纳入研究的32眼总计接受玻璃体腔注射康柏西普治疗64次，平均2.0次·眼-1，其中8眼治疗1次，16眼治疗2次，8眼治疗3次。注射后12周，25眼FFA荧光素钠渗漏消退，OCT示黄斑区指状强反光团消失，积液吸收，可见基本正常黄斑形态；5眼FFA荧光素钠渗漏减轻，OCT示黄斑区强反射光团面积明显减小，黄斑区视网膜厚度较术前减低但仍高于正常；2眼由于发生出血，FFA荧光素钠持续渗漏，OCT示黄斑区视网膜厚度增加。

2.2 治疗前后BCVA变化

治疗后12周，25眼(78.1%)BCVA提高，5眼(15.6%)BCVA保持稳定，2眼(6.3%)由于出血导致BCVA下降，有效率为93.7%。患眼治疗前和治疗后第4、8、12周平均BCVA总体比较差异有统计学意义(F=87.13，P<0.001)。术后4、8、12周BCVA较术前逐步提高，差异分别具有统计学意义(P<0.001)；且术后8周和12周BCVA都较术后4周进一步好转，差异分别具有统计学意义(P<0.001)，但术后8周和术后12周BCVA变化不明显，差异无统计学意义(P=0.161)。见表1、图3A。

2.3 治疗前后CMT变化

患眼玻璃体腔注射康柏西普治疗前和注射后第4、8、12周平均CMT总体比较差异有统计学意义(F=163.71，P<0.001)，注射后4、8、12周CMT值呈逐渐减低趋势，与治疗前CMT值相比差异均具有统计学意义(P<0.001)，并且注射后4、8、12周CMT值两两之间差异也均有统计学意义(P<0.001)(表1，图3B)。

红色圆点表示均数，蓝色T形杆的长短表示标准差的大小。***：P<0.001。A：pm-CNV患者治疗前后BCVA(LogMAR视力)变化趋势；B：pm-CNV患者治疗前后CMT变化趋势。

2.4 安全性评估

玻璃体腔注射康柏西普术中5眼出现一过性轻度刺痛感，6眼发生球结膜下局限性出血并于术后2周内完全自行吸收。4眼注射治疗后3 h，眼压轻度升高，分别为24.2、26.8、27.4、28.1 mmHg(3.218 6、3.564 4、3.644 2、3.737 3 kPa)，并于术后24 h内患眼眼压逐渐自行恢复正常。未发生因眼压过高行前房穿刺或用药事件。术中术后无晶状体损伤、玻璃体积血、眼内炎症、视网膜脱离及其他严重并发症的发生。

3 讨论

病理性近视以后巩膜葡萄肿伴眼底黄斑区、脉络膜和视网膜退行性病变为主要特征，黄斑区CNV是其最严重也是最常见的并发症之一。随着近视患病率的激增，pm-CNV的发生也逐渐向年轻化发展，对家庭，社会和经济都有重大影响。本研究患者治疗前平均BCVA为0.73±0.44(logMAR视力)，已严重妨碍患者正常工作和生活。pm-CNV的形成被认为是视网膜中VEGF和色素上皮衍生因子的平衡遭受到了破坏[8]。康柏西普是融合蛋白类的新型抗VEGF药物，且有研究[9-14]表明其对眼部新生血管类疾病，如糖尿病视网膜病变黄斑水肿和老年性黄斑变性均有良好的疗效，但其对于pm-CNV的治疗效果、安全性评价及治疗时机的选择仍需进一步的临床数据验证。

本研究32眼共接受康柏西普注射治疗64次，平均2.0次·眼-1，其中8眼治疗1次，16眼治疗2次，8眼治疗3次，和以往报道[15]结果相似。对玻璃体腔注射康柏西普治疗pm-CNV的BCVA和CMT进行分析发现，治疗后12周有5眼(15.6%)BCVA保持稳定，25眼(78.1%)BCVA有所提高，有效率高达93.7%，仅有2眼(6.3%)由于出血导致BCVA下降。总体CMT在观察期内持续降低，并且在术后12周时平均厚度基本接近于正常。功能和结构数据均显示玻璃体腔注射康柏西普在治疗pm-CNV方面具有良好的疗效。BCVA和CMT变化趋势的对比分析发现两者恢复过程是不同步的。第一次注射治疗后视力和CMT恢复趋势均最明显。在整个观察过程中CMT的好转趋势较视力更加突出，在术后12周CMT恢复接近于正常值；而BCVA为0.53±0.40(LogMAR视力)，另外术后8周至12周视力提高已不再明显，差异无统计学意义。说明解剖结构恢复的过程中，视力并没有能够相应地提高，这可能与长期的黄斑水肿、出血破坏了光感受器细胞的功能相关[16]，进一步说明pm-CNV早期抗VEGF治疗的重要性。

本研究发现，玻璃体腔注射康柏西普治疗pm-CNV最常见的并发症为球结膜下出血，这可能和术中注射部位选择不当(未完全避开血管)有关。患眼玻璃体腔注射康柏西普3 h后仍有4眼眼压轻度升高[24.2～28.1 mmHg(3.218 6～3.737 3 kPa)]，但于 1 d后逐渐自行恢复正常，通常认为这种短暂性高眼压与注射药物引起的玻璃体体积增加有关。本研究未见晶状体损伤、玻璃体积血、眼内炎症、视网膜脱离及药物相关眼部或全身严重并发症的发生，证实玻璃体腔注射康柏西普治疗pm-CNV安全性好。

综上所述，本研究从视功能和眼底解剖结构两方面证实玻璃体腔注射康柏西普治疗pm-CNV安全有效且早期抗VEGF治疗尤为重要，但由于本研究仅为回顾性分析且随访观察时间较短，因此对于玻璃体腔注射康柏西普治疗pm-CNV的长期有效性、安全性及治疗时机选择仍需要大样本、多中心和长时间随访加以进一步验证。