新辅助化疗后腋窝淋巴结临床转阴乳癌病人前哨淋巴结活检的可行性

刘波,王海波,潘宝军,毛艳

(1 青岛大学医学部,山东 青岛 266003;2 枣庄市立医院新城分院普外科;3 青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心;4 昌乐县人民医院乳腺甲状腺外科)

乳癌新辅助化疗在降期保乳、增加病人手术机会及指导后期用药等方面具有明显优势[1-2],而腋窝淋巴结评估对乳癌病人的预后至关重要。近年来,前哨淋巴结活检已替代腋窝淋巴结清扫成为临床腋窝淋巴结阴性早期乳癌病人腋窝状态评估的首选方式[3]。对于新辅助化疗前腋窝淋巴结阴性病人的前哨淋巴结活检基本已达成共识,但对于新辅助化疗后腋窝淋巴结阳性降期为临床阴性病人前哨淋巴结活检的可行性和准确性仍存争议,该部分病人能否避免腋窝淋巴结清扫成为外科医师关注的焦点。本研究旨在探讨乳癌新辅助化疗后腋窝淋巴结阳性降期为临床阴性病人前哨淋巴结活检的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月—2019年12月青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心收治的T1～3N1～2M0乳癌病人86例。所有病人均经乳房肿瘤空心针穿刺活检确诊为乳癌,并经全身检查排除远处转移。所有病人术前体检和(或)影像学检查(超声、胸部CT 或MRI)提示腋窝淋巴结异常,并行超声引导下腋窝淋巴结空心针穿刺活检,病理证实为转移。入组病人手术前接受4～8周期新辅助化疗,且每2周期进行疗效评估,依据RE-CIST 实体瘤评定标准,腋窝淋巴结由阳性降期为临床阴性。新辅助化疗的方案主要为TA、TAC、EC-T(H)、TCb H 等。

入组病人年龄为26～72岁,平均52.3岁,其中绝经前44例(51.2%),绝经后42例(48.8%)。体质量指数(BMI)＜25 kg/m2病人50 例(58.1%),≥25 kg/m2病人36例(41.9%)。有乳癌家族史7例(8.1%),有其他恶性肿瘤家族史19例(22.1%),无肿瘤家族史60 例(69.8%)。肿瘤分期T1期者33例(38.4%),T2期者36 例(41.9%),T3期者16 例(18.6%);淋巴结分期N1期79例(91.9%),N2期7例(8.1%)。Luminal A 型病人23例(26.7%),Luminal B型病人16 例(18.6%),三阴性病人19 例(22.1%),人表皮生长因子受体-2(HER2)过表达型(激素受体阴性)病人28例(32.6%)。

1.2 腋窝淋巴结的处理

新辅助化疗后所有病人均先行前哨淋巴结活检术,然后行腋窝淋巴结清扫术。前哨淋巴结活检采用亚甲蓝单示踪法或亚甲蓝联合吲哚菁绿双示踪法。具体步骤如下:病人麻醉成功后,将10 g/L 亚甲蓝2 mL或10 g/L亚甲蓝1 mL 联合10 g/L 吲哚菁绿1 mL 注射于患侧乳晕区皮下或皮内,按摩10～15 min后切开皮肤,沿蓝染淋巴管寻找蓝染淋巴结,采用双示踪法者在吲哚菁绿探测仪的引导下沿蓝染淋巴管和荧光寻找蓝染和(或)荧光显像淋巴结,并切除该淋巴结,标记为前哨淋巴结。术中对腋窝淋巴结进行触诊,如发现可疑淋巴结,一并切除送术中冷冻病理检查。最终结果以石蜡切片病理检查结果为准。

1.3 病理检查

切除的乳癌组织及淋巴结均常规石蜡包埋,连续切片,行苏木精-伊红染色和免疫组织化学染色。

1.4 前哨淋巴结评估的相关定义

灵敏度=前哨淋巴结阳性例数/腋窝淋巴结阳性例数×100%;准确率=(前哨淋巴结真阳性+真阴性例数)/总例数×100%;假阴性率=前哨淋巴结假阴性例数/(前哨淋巴结真阳性+假阴性例数)×100%;检出率=检出例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0软件进行统计分析,率的比较采用卡方检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 前哨淋巴结活检的假阴性率、检出率、准确率和灵敏度

本组病人乳癌的病理完全缓解率为29.1%(25/86),腋窝淋巴结病理完全缓解率为36.0%(31/86)。86例病人中,47例(54.7%)前哨淋巴结活检采用亚甲蓝单示踪法,39例(45.3%)采用亚甲蓝联合吲哚菁绿双示踪法;35例(40.7%)前哨淋巴结取出＜3枚,51例(59.3%)取出≥3枚。前哨淋巴结活检能准确预测腋窝淋巴结状况者77例,其整体检出率、假阴性率、准确率和灵敏度分别为100.0%(86/86)、16.4%(9/55)、89.5%(77/86)和83.6%(46/55)。单示踪法前哨淋巴结活检的成功率、假阴性率、准确率和灵敏度分别为100.0%(47/47)、20.0%(6/30)、87.2%(41/47)和80.0%(24/30);双示踪法前哨淋巴结活检的成功率、假阴性率、准确率和灵敏度分别为100.0%(39/39)、12.0%(3/25)、92.3%(36/39)和88.0%(22/25)。前哨淋巴结取出＜3枚病人前哨淋巴结活检的成功率、假阴性率、准确率和灵敏度分别为100.0%(35/35)、29.2%(7/24)、80.0%(28/35)和70.8%(17/24);取出≥3枚者检测的成功率、假阴性率、准确率和灵敏度分别为100.0%(51/51)、6.5%(2/31)、96.1%(49/51)和93.5%(29/31)。

2.2 影响前哨淋巴结活检假阴性率和准确率的相关因素

单因素分析显示,年龄、绝经状态、临床T分期、HER2状态、家族史、示踪方法等均不影响前哨淋巴结活检假阴性率和准确率;与临床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理检查未完全缓解、前哨淋巴结取出＜3 枚的病人相比较,临床N1分期、BMI＜25 kg/m2、乳癌病理检查完全缓解、前哨淋巴结取出≥3枚病人的假阴性率明显降低,准确率明显升高,差异均有统计学意义(χ2=4.120～81.371,P＜0.05)。见表1。

表1 影响前哨淋巴结活检假阴性率和准确率的相关因素分析

3 讨 论

前哨淋巴结活检已替代腋窝淋巴结清扫成为临床腋窝淋巴结阴性的早期乳癌腋窝手术的首选方式,避免了腋窝淋巴结清扫带来的淋巴水肿、肢体麻木等不良反应,减轻了病人的创伤[4-5]。新辅助化疗能够使20%～40%病人的腋窝淋巴结降期[6-8],但新辅助化疗也可能会影响淋巴回流的途径,引起淋巴结纤维化,进而阻塞淋巴管,减弱示踪剂的效果,最终导致前哨淋巴结活检的检出率低、假阴性率高、准确性差。因此,对于新辅助化疗后腋窝淋巴结阳性降期为临床阴性病人的前哨淋巴结活检存在很大争议[9-11]。目前已有SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC和GANEA2等4项前瞻性临床试验探讨了新辅助化疗后腋窝淋巴结降期为临床阴性乳癌病人的前哨淋巴结活检的可行性[12-15],但其结论尚需要更多的证据支持。

本研究前瞻性分析86例新辅助化疗后腋窝淋巴结临床转阴病人前哨淋巴结活检的可行性,结果显示,病人的整体检出率为100.0%。SENTINA 临床试验显示,c N1新辅助化疗后降期至yc N0病人前哨淋巴结的检出率为80.4%[12];ACOSOG-Z1071研究结果显示,前哨淋巴结的检出率为92.8%[13];GANEA2的研究结果显示,前哨淋巴结的检出率为79.5%[15]。本研究的结果较既往研究的检出率高,这可能与入组人群差别有关,本研究入组人群主要为T1～2N1M0病人,分期较早;也可能与病人新辅助化疗前均于体表进行增大淋巴结的标记有关,标记对前哨淋巴结的检出有一定的帮助。虽然目前已有研究提示穿刺时放置标记夹标记淋巴结可以提高检出率[16],但国内很多基层医院尚不能开展该项技术。体表标记方便可行,可能会提高前哨淋巴结检出率,但需要更大样本量、多中心的数据进行验证。

新辅助化疗后前哨淋巴结活检的假阴性率一般较高,文献报道多超过10%[12-15,17]。本研究中病人整体前哨淋巴结活检的假阴性率为16.4%,与上述文献报道较一致。既往研究认为,前哨淋巴结活检的假阴性率＜10%为可接受范围[3,18]。本研究单因素分析结果显示,临床N1分期、BMI＜25 kg/m2、乳癌病理检查完全缓解、前哨淋巴结取出≥3枚病人前哨淋巴结活检的假阴性率较对照组明显降低,与既往临床试验结果一致[12-15]。SENTINA 临床研究显示,双示踪较单示踪可以进一步降低假阴性率;并且随着前哨淋巴结取出数目的增加,假阴性率下降,当取出前哨淋巴结超过2枚时假阴性率降至10%以下[12]。ACOSOG-Z1071临床试验也得出了相同的结论,即双示踪相比单示踪可以使假阴性率从20.3%降至10.8%,而当检出前哨淋巴结≥3枚时,假阴性率可降至9.1%[13]。GANEA2 临床研究的结果也支持上述结论,即当检出前哨淋巴结≥2枚时,其假阴性率可降至7.8%[15]。我们前期研究已证实,蓝染联合吲哚菁绿示踪与蓝染联合核素示踪在乳癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检中具有相似的检出率、灵敏度、准确率及假阴性率[19]。但本研究中双示踪与单示踪前哨淋巴结活检的假阴性率及准确率比较差异无统计学意义,考虑原因可能与样本量不足、群体特征单一等因素有关,下一步研究将适度增加样本量及人口学差异,仔细分析示踪方法对淋巴活检诊断效能的影响。有研究提示,在腋窝淋巴结穿刺时进行标记夹标记,于术中取出该标记淋巴结,可以进一步降低假阴性率[16];还有研究正在探索黑色文身标记淋巴结的可行性[20]。ENOKIDO 等[21]研究发现,分子分型也影响前哨淋巴结活检的假阴性率,HER2过表达和三阴性乳癌病人的假阴性率分别为3.2%和10.5%,而Luminal型乳癌病人为42.1%。但本研究结果显示,分子分型并不是影响假阴性率的因素,结果不一致可能与本研究样本量较小有关。

新辅助化疗后前哨淋巴结活检的准确率也备受关注,一般准确率超过90%认为临床可接受[3,18]。本研究中病人前哨淋巴结活检的整体准确率为89.5%,临床N1分期、BMI＜25 kg/m2、乳癌病理检查完全缓解、前哨淋巴结取出≥3枚病人的准确率较临床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理检查未完全缓解、前哨淋巴结取出＜3枚的病人明显增高,这与既往研究结果一致[22]。乳癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检是可行的,但是对于腋窝淋巴结降期为临床阴性病人的远期随访数据较少,尚无临床试验证实该部分病人前哨淋巴结活检能够替代腋窝淋巴结清扫。KANG 等[23]对韩国1 247例病人进行回顾性研究,结果显示,腋窝淋巴结经新辅助化疗后降期为临床阴性病人前哨淋巴结组与腋窝淋巴结清扫组的4年无腋窝淋巴结复发生存率分别为97.8%和99.0%,差异无统计学意义。这为前哨淋巴结活检替代腋窝淋巴结清扫提供了依据,但还需要前瞻性临床研究的证实。事实上,针对接受保乳术或乳房切除术的乳癌病人,无论是性别、绝经情况、BMI、临床分期、家族史、乳癌病理检查缓解情况等指标有何差异,前哨淋巴结未出现转移症状甚至只是出现轻微转移症状均可考虑不进行淋巴结清扫治疗,但对于宏转移病人必须联合腋窝淋巴结清扫甚至可结合腋窝-锁骨放射治疗[24]。本研究数据则进一步说明,针对新辅助化疗的病人,以上处理手段可能同样适用,但更详细的适应指标仍需扩大样本量进行更深入的调查研究。

综上所述,乳癌新辅助化疗后腋窝淋巴结阳性降期为临床阴性病人,前哨淋巴结活检的假阴性率较高,尚未达到指南可接受标准,但对于临床N1分期、BMI＜25 kg/m2、取出前哨淋巴结≥3 枚的病人,假阴性率可明显降低,准确率提高,这提示选择合适的病人进行前哨淋巴结活检仍是可行的。