PCT、BDNF和HMGB1在热性惊厥患儿中的表达及其与病情严重程度的相关性

江京霖，许淑娟，许汉斌，连其昌

惊厥主要表现为强直或阵挛等骨骼肌运动性发作，为大脑皮层运动神经元异常放电所致，多数伴有意识障碍[1]。惊厥根据临床症状可分为单纯型和复杂型，单纯型具有良好自愈性，无任何后遗症；而复杂型则会反复发作，对患儿记忆和精神均会造成损伤，也可发展为癫痫，增加患儿死亡风险[2]。然而，目前临床上关于小儿热性惊厥的发病机制尚未十分明确，有研究认为其可能与中枢神经系统发育障碍、脑内部分物质改变或免疫、遗传等有关[3]。有研究报道,脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)对中枢神经系统多种类型神经元的生长、发育、分化、维持和修复都具有重要作用，其可能与惊厥存在某种联系[4]。此外，炎性因子如降钙素原(procalcitonin，PCT)和高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)参与了多种疾病病理过程[5]。现临床涉及PCT、BDNF和HMGB1与小儿热性惊厥病情严重程度相关性的研究报道较少。本研究回顾性分析近年收治的热性惊厥患儿的临床资料，探讨PCT、BDNF和HMGB1在热性惊厥患儿中的表达及其与病情严重程度的相关性，以期为该病临床诊治提供理论参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年6月—2020年6月解放军联勤保障部队第九〇九医院收治的符合纳入及排除标准的热性惊厥患儿90例作为热性惊厥组。另选取同期在该院门诊进行体检的体检健康儿60例作为健康对照组。两组性别和年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。此外，根据相关诊断标准[6]将热性惊厥患儿90例分为单纯组(单纯型热性惊厥患儿，惊厥持续时间<15 min，54例)和复杂组(复杂型热性惊厥患儿，惊厥持续时间≥15 min，36例)两组。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 热性惊厥患儿和体检健康儿两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①热性惊厥组均符合热性惊厥诊断标准[6]；②年龄<14岁；③临床资料完整；④近1个月内无糖皮质激素和免疫抑制剂等药物服用史。排除标准：①合并恶性肿瘤和器官衰竭等严重疾病患儿；②颅内占位或遗传代谢性疾病等引起的继发性惊厥患儿；③存在热性惊厥史患儿；④先天性心脏病和心肌病患儿。

1.3检测方法 热性惊厥组均于入院次日清晨抽取空腹静脉血5 ml，健康对照组均于体检当天上午9点前抽取空腹静脉血5 ml。抽取的血液静置后，离心(4000 r/min，10 min)，取上层血清，置于-80℃低温保存待测。PCT、BDNF和HMGB1水平均应用瑞典雷度公司CDE68型全自动分析仪及其配套试剂盒采用酶联免疫吸附试验进行检测，具体操作方法严格按照试剂盒说明书进行。

1.4观察指标 比较热性惊厥组和健康对照组及单纯组、复杂组和健康对照组PCT、BDNF和HMGB1水平，分析热性惊厥患儿PCT、BDNF和HMGB1水平间的相关性，探讨PCT、BDNF和HMGB1水平与热性惊厥患儿病情严重程度(惊厥持续时间)的相关性。

2 结果

2.1热性惊厥组和健康对照组PCT、BDNF和HMGB1水平比较 热性惊厥组PCT、BDNF和HMGB1水平均高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 热性惊厥患儿和体检健康儿两组PCT、BDNF和HMGB1水平比较

2.2单纯组、复杂组和健康对照组PCT、BDNF和HMGB1水平比较 单纯组、复杂组和健康对照组PCT、BDNF和HMGB1水平总体比较差异均有统计学意义(P<0.01)。PCT、BDNF和HMGB1水平单纯组和复杂组均高于健康对照组，且单纯组低于复杂组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 不同病情热性惊厥患儿和体检健康儿3组PCT、BDNF和HMGB1水平比较

2.3热性惊厥患儿PCT、BDNF和HMGB1水平间相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，热性惊厥患儿PCT水平与BDNF、HMGB1水平呈正相关(r=0.514，P=0.006；r=0.425，P=0.016)，BDNF水平与HMGB1水平亦呈正相关(r=0.487，P=0.012)。

2.4PCT、BDNF和HMGB1水平与热性惊厥患儿病情严重程度相关性 Pearson相关性分析结果显示，PCT、BDNF和HMGB1水平与热性惊厥患儿病情严重程度均呈正相关(r=0.318，P=0.021；r=0.584，P=0.002；r=0.436，P=0.014)。PCT、BDNF和HMGB1水平与热性惊厥患儿病情严重程度相关性散点图见图1、图2和图3。

图1 PCT水平与热性惊厥患儿病情严重程度相关性散点图

图2 BDNF水平与热性惊厥患儿病情严重程度相关性散点图

图3 HMGB1水平与热性惊厥患儿病情严重程度相关性散点图

3 讨论

热性惊厥是儿科临床常见疾病，发病率为3%～4%[7-9]。其发病机制有学者推测可能是患儿大脑皮质功能未完全发育，神经髓鞘没有完全形成，神经系统保护功能较差，兴奋度较高，且兴奋易扩散，引起大脑运动神经元异常放电，进而诱发惊厥[10-12]。热性惊厥会导致脑缺氧性损伤。目前，临床上尚未发现热性惊厥等级程度及预后评估的特异性生化指标。有学者发现，当机体处于某种应激状态下，如细菌感染时，血清PCT水平升高，且血清PCT水平对儿童不明原因发热的病因有一定诊断价值[13-15]。PCT为一种预测细菌感染的指标，其水平升高程度与细菌感染程度呈正相关[16]。本研究结果显示，PCT水平热性惊厥组高于健康对照组，单纯组和复杂组高于健康对照组，且单纯组低于复杂组，差异有统计学意义；Pearson相关性分析结果显示，PCT水平与热性惊厥患儿病情严重程度呈正相关。说明热性惊厥患儿PCT水平升高且随病情进展PCT水平呈上升趋势，与Yamanaka等[17]的研究报道基本相符。分析其原因可能与热性惊厥发生、发展过程中炎症反应有关。

BDNF是一种具有神经营养作用的蛋白质，主要存在于脑灰质。相关研究证实,BDNF对神经元的增殖、分化及生理功能维持作用显著，还可调节外伤性刺激，促进损伤神经元再生，且对脑损伤缺血的神经具有一定保护作用[18]。de Almeida等[19]研究发现，癫痫患儿血浆中BDNF水平越高，神经兴奋性阈值越低，认为BDNF水平上升可能是诱发癫痫的原因之一。目前，临床上对BDNF与儿童热性惊厥发作的关系存在不同观点[20-21]。本研究结果显示，BDNF水平热性惊厥组高于健康对照组，单纯组和复杂组亦高于健康对照组，单纯组低于复杂组，差异均具有统计学意义。然而，Ito等[22]研究显示，在不同惊厥发作类型患儿中BDNF水平比较差异无统计学意义。分析本研究结果与以往文献研究结果不同的原因可能与本研究纳入样本量及地区差异有关。另外，由于热性惊厥发作与诸多因素有关，对于热性惊厥后BDNF水平变化与热性惊厥间关系，后续仍需行进一步动物和临床研究[23-24]。

HMGB1是重要的晚期炎性介质之一，广泛存在于真核生物细胞核内[25]。既往有研究表明，HMGB1除参与多种感染性与非感染性疾病的炎症和免疫反应，还参与神经细胞的缺血损伤和修复过程[26-28]。当机体发生感染时，外周血中巨噬细胞活化,通过主动分泌或被动释放方式将核内HMGB1释放至胞外，激活先天免疫细胞产生肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等激活环氧化酶2-前列腺素E2途径导致发热[29-30]。Piotrowski等[31]研究显示，热性惊厥患儿HMGB1水平显著高于单纯发热患儿，且与白细胞介素-1β水平呈正相关，表明HMGB1和细胞因子网络可能是诱发儿童热性惊厥的机制之一。本研究结果显示，HMGB1水平热性惊厥组高于健康对照组，差异有统计学意义，与上述文献报道结果基本相符。另外，本研究结果显示，HMGB1水平单纯组和复杂组均高于健康对照组，单纯组低于复杂组，差异有统计学意义；Pearson相关性分析结果显示，HMGB1水平与热性惊厥患儿病情严重程度呈正相关。提示HMGB1水平可能与热性惊厥患儿脑损伤严重程度有关，但其具体机制有待深入研究[32]。

此外，本研究还分析了热性惊厥患儿PCT、BDNF和HMGB1水平间的相关性，结果显示PCT水平与BDNF、HMGB1水平呈正相关，BDNF水平与HMGB1水平亦呈正相关。提示在儿童热性惊厥发生和发展过程中PCT、BDNF和HMGB1可能相互影响。当然，本研究亦存在一定不足之处，如样本量偏小等，今后尚需开展大样本前瞻性随机对照研究来获得进一步数据。

综上所述，PCT、BDNF和HMGB1在热性惊厥患儿中均呈高表达，且其相互之间及与热性惊厥患儿病情严重程度均呈正相关。检测PCT、BDNF和HMGB1水平可为热性惊厥患儿病情严重程度评估提供参考。