含虫类药物处方治疗深静脉血栓形成的组方配伍规律研究

张玥，侯光敏，王雁南，刘效敏，程志新

(1.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学，山东 济南 250355)

近年来深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的发病率呈逐年上升趋势[1]。据统计，美国DVT的发病率约为0.1%～0.2%，超过1/3的DVT患者会并发肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，其中34%的患者会因PE而死亡，后期出现的淤积性皮炎和小腿溃疡等后遗症严重影响患者的生存质量[2-3]。

目前DVT的治疗仍以抗凝、溶栓为主，这些药物在发挥抗血栓作用的同时存在诸如药物抵抗、出血等副作用[4]。因此，如何安全有效地防治DVT显得尤为重要。中医药治疗DVT注重从整体观念出发，辨证论治，疗效显著，有独特的优势及广阔的发展前景。其中虫类药物是极具特色的一类中药，性喜攻逐走窜，通经达络，具有破积消癥、活血化瘀等独特的功效，在DVT的治疗中具有植物药无法比拟的优势。有关虫类药物治疗DVT的研究仅局限于对其作用的探讨，而虫类药物之间的配伍关系及虫类药物与植物药之间的配伍特点却鲜有研究。因此本研究基于“中医传承辅助系统(Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistant System，TCMISS)V2.5”软件对虫类药物治疗DVT的用药规律进行深入分析和挖掘，以期为中医优化治疗方案的建立提供确切的依据和有效的指导。

1 资料与方法

1.1 文献来源

以“深静脉血栓形成”“股肿”“肿胀”“血瘀证”“瘀血流注”为初步检索词，检索1993—2018年26年间在中国学术期刊全文数据库(CNKI)内的文章，得到与DVT相关的文献。进一步筛选，以“治疗”“中医”“中西医结合”“中药”“虫类药物”等为检索关键词，进行二次检索，得到含虫类药物组方治疗DVT的相关文献。

1.2 纳入标准

①中医药治疗DVT的临床研究或个人治疗经验总结的文献;②文献中含有治疗DVT的内服方剂;③内服方剂中含虫类药物;④丸剂、散剂、胶囊、颗粒剂均可;⑤对于同一个作者发表内容相同的文献，取其药物组成及用法较详备的文献。

1.3 排除标准

①有关动物实验、综述及理论探讨的文献;②文献的药物组成不明确;③预防性用药或误诊用药文献。

1.4 数据的筛查和录入

通过文献的检索与筛选后，共获得含虫类药物组方治疗DVT的文献264篇。为提高统计的准确和实用性，将药物名称进行规范化处理，以确保数据质量。参照《中华人民共和国药典》和《中药学》(第十版)对数据进行预处理，如“二花”“金花”“双花”统一为“金银花”，“土元”统一为“土鳖虫”，“三七粉”统一为“三七”，“川牛膝”“怀牛膝”统一为“牛膝”等。

选择TCMISS软件的“平台管理系统”，进入“方剂管理”，将数据由双人共同录入并核对信息，以确保数据源的准确。

1.5 数据分析

1.5.1 频数统计分析

运用TCMISS软件“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，在“中医疾病”项中输入“股肿”，提取治疗股肿的全部组方。将组方出现的所有虫类药物用药频数从大到小进行排序。

1.5.2 组方规律分析

运用TCMISS软件“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，在“中医疾病”项中输入“股肿”，在“指定中药”项中依次输入“水蛭”“地龙”“穿山甲”“土鳖虫”“蜈蚣”“全蝎”，分别提取含上述虫类药物治疗股肿的全部组方。

将置信度设置为0.9，为提取既能体现不同药物组合间的个性特征，又能抓住不同组合共性的核心药物组合，将支持度分别设置为20%、30%、40%，可依次得到含有上述虫类药组方常用的药物组合，并将不同支持度下的药物组合关联关系进行网络可视化展示。

2 结果

2.1 虫类药的药物频数

264篇文献中共出现27味虫类药物,见表1，总频数为580次。其中累计频率达85%以上的共6味，按频数递减顺序排列分别是：水蛭、地龙、穿山甲、土鳖虫、蜈蚣、全蝎，使用频数均在30次以上，是治疗DVT的常用虫类药物。见表2。

表1 虫类药的药物频数统计表

2.2 虫类药的药性频数

治疗DVT的虫类药的药性多为寒性药，占51.38%。见表2。

表2 虫类药的药性频数统计表

2.3 虫类药的药味频数

治疗DVT的虫类药的药味多为咸味药，占78.45%。见表3。

表3 虫类药物的药味频数统计表

2.4 虫类药药物归经频数

治疗DVT的虫类药多归足厥阴肝经，占56.72%。见表4。手厥阴心包经、手阳明大肠经、手少阳三焦经、手太阳小肠经、足少阳胆经的药物出现频数为0。

表4 虫类药物的药物归经频数统计表

2.5 虫类药的药类频数

治疗DVT的虫类药多为活血化瘀药，占93.51%。见表5。

表5 虫类药物的药类频数统计表

2.6 基于单味虫类药物关联规则的组方规律分析

按照频数大小将治疗DVT的前6位虫类药物进行关联规则的组方规律分析。

2.6.1 含水蛭组方治疗DVT的用药规律分析

共提取治疗DVT的含水蛭组方168首。基于关联规则分析将置信度设置为0.9，支持度分别设置为20%、30%、40%，对含水蛭组方治疗DVT的常用药物组合进行网络可视化展示。当支持度为40%时，外围药物减少，展现出核心药物组合。常与水蛭配伍的核心药物有牛膝、赤芍、红花、桃仁、金银花、丹参、黄芪、川芎、黄柏、当归、地龙。见图1。

图1 含水蛭组方治疗DVT的常用药物组合网络图

2.6.2 含地龙组方治疗DVT的用药规律分析

共提取治疗DVT的含地龙组方146首。基于关联规则分析将置信度设置为0.9，支持度分别设置为20%、30%、40%，对含地龙组方治疗DVT的常用药物组合进行网络可视化展示。治疗DVT的含地龙组方中常与地龙配伍的核心药物(支持度为40%)有丹参、川芎、牛膝、红花、黄芪、赤芍、桃仁、当归、水蛭。见图2。

图2 含地龙组方治疗DVT的常用药物组合网络图

2.6.3 含穿山甲组方治疗DVT的用药规律分析

共提取治疗DVT的含穿山甲组方65首。基于关联规则分析将置信度设置为0.9，支持度分别设置为20%、30%、40%，对含穿山甲组方治疗DVT的常用药物组合进行网络可视化展示。治疗DVT的含穿山甲组方中常与穿山甲配伍的核心药物(支持度为40%)有赤芍、桃仁、金银花、当归、红花、丹参、甘草、黄柏、黄芪、川芎、牛膝、地龙、水蛭。见图3。

图3 含穿山甲组方治疗DVT的常用药物组合网络图

2.6.4 含土鳖虫组方治疗DVT的用药规律分析

共提取治疗DVT的含土鳖虫组方62首。基于关联规则分析将置信度设置为0.9，支持度分别设置为20%、30%、40%，对含土鳖虫组方治疗DVT的常用药物组合进行网络可视化展示。治疗DVT的含土鳖虫组方中常与土鳖虫配伍的核心药物(支持度为40%)有丹参、牛膝、川芎、赤芍、当归、红花、地龙、水蛭。见图4。

图4 含土鳖虫组方治疗DVT的常用药物组合网络图

2.6.5 含蜈蚣组方治疗DVT的用药规律分析

共提取治疗DVT的含蜈蚣组方40首。基于关联规则分析将置信度设置为0.9，支持度分别设置为20%、30%、40%，对含蜈蚣组方治疗DVT的常用药物组合进行网络可视化展示。治疗DVT的含蜈蚣组方中常与蜈蚣配伍的核心药物(支持度为40%)有黄柏、牛膝、当归、赤芍、金银花、丹参、黄芪、全蝎、地龙、水蛭。见图5。

图5 含蜈蚣组方治疗DVT的常用药物组合网络图

2.6.6 含全蝎组方治疗DVT的用药规律分析

共提取治疗DVT的含全蝎组方34首。基于关联规则分析将置信度设置为0.9，支持度分别设置为20%、30%、40%，对含全蝎组方治疗DVT的常用药物组合进行网络可视化展示。治疗DVT的含全蝎组方中常与全蝎配伍的核心药物(支持度为40%)有黄芪、苍术、玄参、金银花、赤芍、当归、薏苡仁、黄柏、甘草、蜈蚣、地龙、水蛭。见图6。在40%的支持度下，这6味虫类药物常分别与清热药、活血药(植物药和其他虫类药物)、补虚药以及利水渗湿药配伍应用，见表6。

表6 前6位虫类药物基于关联规则的组方规律一览表(支持度为40%)

图6 含全蝎组方治疗DVT的常用药物组合网络图

3 讨论

中医学认为DVT可归属于“股肿”“肿胀”“血瘀证”“瘀血流注”等范畴。素体亏虚为本病的根源所在，又因创伤、产后长期卧床等因素相互影响，导致机体气血运行不畅，营血回流受阻，水津外溢，聚而为湿，发为本病[5-6]。同时，瘀血阻脉，日久又可化生郁热。因此，本病主要的病机特点是湿、热、瘀、虚相互影响，而瘀血贯穿疾病的始终。针对DVT的治疗，诸多医家将虫类药物应用于临床实践并取得良好的疗效[7-8]。虫类药物作为血肉之品，有情之物，性喜攻逐走窜，通经达络，具有破积消癥、活血化瘀等独特的功效，在血瘀证的治疗中具有植物药无法比拟的优势。正如唐容川在《本草问答》中指出，“动物之功利，尤甚于植物，以其动物之本性能行，而具有攻性”。

本研究显示，治疗DVT的常用虫类药物为水蛭、地龙、穿山甲、土鳖虫、蜈蚣、全蝎。其中水蛭咸苦入血通泄，专入肝经，能破血通经，逐瘀消癥，常用于瘀血重证。研究发现其内含有的水蛭素具有抗凝、抑制血小板聚集、抗血栓及抗炎的作用[9-10]。地龙咸寒，性下行降泄而善功逐走窜，通行经络。研究发现地龙中含有较丰富的蚓激酶、纤溶酶、游离氨基酸等，纤溶酶可以直接作用于纤维蛋白和纤维蛋白原，间接激活纤溶酶原而发挥抑制血栓的作用[11]。穿山甲咸寒入血通泄，性专行散，且具功逐走窜之功，内达脏腑，外通经络，活血祛瘀力强功专。现代药理研究发现穿山甲具有降低血液黏度、延长凝血时间、抗炎等药理作用[12]。土鳖虫咸寒入血，主入肝经，性善走窜，功能活血逐瘀，消肿止痛。药理研究发现土鳖虫是一类含有氨基酸、蛋白质、脂肪酸等多种生物活性成分的中药材，具有抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、抗氧自由基、调节血脂及保护血管内皮细胞的作用[13-14]。蜈蚣辛温燥烈，走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之，功善通经络，散瘀痛，熄肝风。研究表明蜈蚣具有抗肿瘤、镇痛抗炎、抗动脉硬化、抗凝、保护内皮细胞的作用[15-16]。全蝎味辛性平，专入肝经，性善走窜，既能平熄肝风，又能搜风通络。现代药理研究表明全蝎具有抗肿瘤、镇痛、镇静、抗癫痫、抗凝血、调节免疫等作用[17-19]。

对治疗DVT处方的虫类药的性味归经及药类分析的发现，大多性味咸寒、归足厥阴肝经，属活血化瘀药。寒性药具有清热泻火、凉血解毒、清热燥湿等功效。DVT急性期可见肢体的红肿、胀痛等热象，寒性药的运用，体现了“热者寒之”的治疗原则。咸能泻下通便、软坚散结，适合股肿病的下焦蓄血重症的病机。《素问·宣明五气篇》说：“咸走血”，肾主水，咸入肾，心属火主血，咸走血有以水胜火之意。性味咸寒，有清热凉血解毒的功效，符合“瘀热”的病机。肝主疏泄，调畅气机，能促进脏腑、经络之气畅通无阻地循行周身。气行则血行，故肝气的疏泄作用能推动血液的运行。气又可行津，气行则津布，故人体维持正常的津液代谢亦依赖于肝气的疏泄作用。若肝气疏泄失司，气机不畅，可见气滞、血瘀、水湿、痰凝等病理改变。因此DVT用药多入肝经，旨在调畅气机，活血化瘀，清利水湿。

将治疗DVT的常用虫类药物进行关联规则的组方规律分析，可以清晰地发现，以水蛭、地龙、穿山甲、土鳖虫、蜈蚣、全蝎为核心，支持度为40%时，其分别与清热、活血、补虚、利湿的植物药相配伍，其中水蛭、地龙、穿山甲均与赤芍、牛膝、红花、桃仁、丹参、川芎、当归、黄芪的植物药配伍，含有补阳还五汤益气活血的方义，同时水蛭性平、穿山甲性微寒，与有金银花和黄柏配伍，以增强清热燥湿之效。而地龙和土鳖虫性寒，只单纯配伍赤芍清热凉血即可。土鳖虫虽性善走窜，能活血逐瘀，但又兼有行血、和血的作用，药性尚不算峻烈，虚证也可使用，配伍时未见黄芪。蜈蚣性温，力猛性燥，长于走窜通达，故只配伍活血药丹参、牛膝即可，也需加重赤芍、黄柏及金银花以清热。全蝎味辛性平，专入肝经，性善走窜，搜风通络，故配伍四妙勇安汤、三妙丸和当归补血汤更适宜。这6种虫类药物与植物药相配伍时，也需根据其不同的特性，纠其偏性以增功效，同时虫类药物间又可相互配伍，相须为用，共奏破血逐瘀通络之效。

本研究初步揭示了虫类药物治疗DVT的配伍规律，为虫类药物在临床中的应用提供了数据支持，同时为虫类药物干预治疗DVT的新药研发奠定基础。目前虫类药物在处方中往往占的比重少，在干预疾病是否发挥重要甚至关键作用尚不清楚。与植物药相比，在作用机制和针对靶点上的不同之处尚需探索。因此，亟待通过深入挖掘其药理作用，大样本的循证的临床总结，结合实验机制探索，来进一步阐明其新的作用机制和靶点，为中医药的现代医学发展提供新思路。