2009—2019 年我国艾滋病免费抗病毒治疗药品构成分析

马春涛 王 强 张煜昆 孟宪宇

中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心实验室与后勤管理办公室，北京 102206

截至2018 年底，我国接受抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）的艾滋病患者及病毒感染者近72 万例，2018 年新增15 万人，接受治疗的比例从2015 年的67.0%上升到83.4%[1]。ART 有效延长了感染者存活时间，大大改善了生活质量，同时有效预防HIV 病毒的传播[2-3]，国家免费ART 药物在其中发挥了重要作用[4-5]。随着防治工作的扩大、药品研发生产技术和供应市场的发展，我国免费ART 药品的构成及数量也发生变化。本研究对我国2009 年1 月—2019 年12 月艾滋病免费ART 药品的构成进行回顾性分析，旨在为药品合理应用和高效配置提供政策参考，为国内艾滋病药物研发和生产提供数据支持和方向引导。

1 资料与方法

在中国政府采购网收集2009 年1 月—2019 年12 月中央公共卫生专项经费集中招标采购ART 药品相关信息，包括品种、剂型、数量、采购方式等。为便于比较，所有药品的数量单位均以其剂量规格最小单位（片/粒）表示。

采用世界卫生组织推荐的限定日剂量（defined daily dose，DDD）作为测定药物利用情况的单位[6]。依据《中国药典》[7]、《中国艾滋病诊疗指南》[8]、《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[9-12]确定每种药品的DDD 值。

DDDs=该药年用药总量/该药的DDD，其反映不同年度各种药品的用量动态和用药结构，DDDs 值越大表明患者对该药品的选择倾向性越大、用药频度越高。计算每种药品DDDs 占同类药品以及占所有药品DDDs 的比例。占比越高表明该药在治疗中使用率越高、患者对该药的选择倾向性越大、其对治疗贡献率越大。

采用Excel 2010 按年度整理药品信息，计算每种药品DDDs 及占比。

2 结果

2.1 我国免费ART 药物品类

自2003 年我国免费ART 共采购10个药品，按作用机制分为核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）三类。因毒副作用，NRTIs 去羟肌苷、PIs 茚地那韦、司他夫定分别于2006、2008、2013 年停止采购。齐多夫定（AZT）/拉米夫定（3TC）复合制剂、依非韦伦（EFV）200 mg 分别自2012、2018 年开始采购。其余药品自2009—2019 年度每年均有采购。见表1。

表1 2009—2019 年国家免费ART 药品构成

2.2 药物DDDs

2009—2019 年免费ART 药品的DDDs 逐年增加，以千万为单位：全部药品总DDDs 从12.24 千万升至108.14 千万，NRTIs、NNRTIs、PIs 三大类用量分别从7.87%、4.98%、0.39%升至69.80%、31.50%、6.84%。2011、2015、2018、2019 年相比前一年涨幅明显。

司坦夫定（d4T）用药频度自2011 年下降，2013 年为0。AZT/3TC 自2012 年开始采购后DDDs 逐年增加，2019 年达到4.36，但每年均低于AZT 和3TC 单药。AZT、奈韦拉平（NVP）每年略有增加，但增长趋势平缓。3TC、富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）、EFV 600 mg 的DDDs 始终排在前列，为用药频度最高的单药。见图1（封四）。

图1 2009——2019 年国家免费ART药品用量

2.3 三大类用量占比

8种9个剂型 的ART 药 品 中，NRTIs 有5种，NNRTIs 有2种3个剂型，PIs 只有洛匹那韦利托那韦（LPV/r）一种。按照类别合计DDDs，每年最高为NRTIs，最低为PIs，NNRTIs 居中，三者DDDs 占所有药品的比例分别是63.46%～69.15%、25.66%～32.53%、3.15%～7.93%。见图2（封四）。

图2 三大类免费ART药品用量

2.4 单药用量占比

NRTIs 类3TC 的DDDs 占所有药品31.37%，其次是NNRTIs 类TDF 和EFV 600 mg，分别占23.19%和23.05%。PIs 类LPV/r 占5.31%。见图3。

图3 2009—2019 年免费ART 药品DDDs 占比

2.5 药品年度DDDs 排序及占比

DDDs 排序可直观反映药物的用药频度。DDDs排名中（表2），d4T 在2009、2010 年分别排名第1、2，2011—2012 年排名降到最后。3TC 仅在2009、2014 年排名第4、2，其余年度均排名第1。2012 年后，TDF、EFV 的排名始终靠前。LPV/r 2016 年前排名一直靠后（第6、7），2017—2019 排名上升至第4。

表2 药品年度DDDs 排序及占比

3 讨论

3.1 免费ART 药物品类变化

国家免费ART 在延长生存时间、提高生存质量、恢复CD4+T 细胞水平、降低病毒载量、降低艾滋病病毒（HIV）传播等方面取得了巨大成就[13-14]。多年来，药物品种随治疗工作推进及药品市场发展发生了变化。副作用逐渐凸显的去羟肌苷、茚地那韦、司他夫定逐渐停用[15]。根据治疗方案的更新，逐步增加了疗效更优的药物。2005 年和2012 年开始采购的标准剂量EFV 及首个复合制剂AZT/3TC，以及2012 年由中央财政免费供应TDF 和LPV/r，保障免费ART 的持续、可及的同时，进一步增加患者ART 治疗的便利性和依从性[16]。研究发现EFV 400 mg 比标准剂量耐受性更好、治疗中断和严重治疗相关不良事件发生风险更低[17-18]，2018 年开始采购EFV 200 mg（每日2 片400 mg）用于因标准剂量EFV 出现较大毒副作用的治疗替换。另外，我国免费抗病毒治疗方案多年来药品均为NRTIs、NNRTIs 和PIs，未引入新机制药物；LPV/r 作为二线用药使用至今，一直没有相同作用机制或治疗效果的药品替换，主要原因是受其较高价格及专利期等因素影响，难以形成有效市场竞争[19]。我国较早开展ART 治疗的地区耐药情况比较复杂，原发耐药和激发耐药都较为严重[20]。耐药及依从性问题对ART药品构成及供应模式提出新的挑战，提示在考虑增加免费ART 药品的同时，也要拓展多渠道供应模式以提前化解药品总体采购难题[21]。同时，多年来我国市场上ART 药物的品类演化也提示国内药物研发生产厂家及时调整技术储备，迎接市场预期变化，抢先布局市场。

3.2 免费ART 药物用量变化

随着HIV 疫情发展以及防治工作推进，治疗人数逐年上升，免费ART 药品用量也逐年增加，体现国家对ART 的重视程度及投入力度持续增加。防治政策的更新及艾滋病抗病毒治疗标准调整，使更多人在免疫水平较高时开始接受抗病毒治疗，对降低病死率、延长生存时间具有重要意义[22]。2011 年“治疗作为预防措施”策略[23]、2015 年扩大治疗及免费ART 入选标准放宽[24]等使治疗人数大幅增加，药品总体采购数量涨幅明显。近几年中国响应联合国艾滋病规划署提出终结艾滋病流行的新防治策略，2018—2019 年治疗人数每年增长10 万余人，免费ART 药品采购量达到历史最高。按照预期，在可以预见的未来用药总量将继续上升，提示国内药物研发生产厂家加紧产能储备、增加生产投入，做好规模扩展规划，以满足我国未来治疗需求。

3.3 三大类免费药物及单剂占比

NRTIs 药物在免费治疗中用药频度依然最高，目前成人一线、二线治疗方案中，几乎所有患者都要服用3TC，其DDDs 排名始终靠前。最新治疗方案中，TDF、EFV 作为一线治疗方案的优先选择用药，新入组患者治疗直接推荐使用，其DDDs 排序仅次于3TC。而AZT、NVP 则用于已入组治疗且未出现明显毒副作用的患者，用量稳定并未随治疗人数增加而明显变化。另外复合制剂因服用便利性备受推崇[25-26]，但AZT/3T自2012 年采购后，用量并未因治疗人数增加而明显增加，在ART 治疗药物的贡献度仅6.2%，使用受到一定限制，主要原因之一可能是该复合制剂的组成单药之一AZT 并非优先推荐用药。这提示新的推荐方案用药的复方品种需要上市以满足免费治疗需要。

LPV/r 一直作为二线治疗用药，在近10 年的用药频度基本稳定。我国治疗患者二线用药的比例基本控制在治疗总数的15%，从药物用药频度间接反映出我国目前免费ART 效果良好、耐药率控制良好。另外，2017—2019 年，LPV/r 用量高于AZT、NVP，原因主要是TDF 和EFV 用量大幅增加，同时也提示随着治疗扩大，药品选择性增加，对药品依从性等要进一步提高，以减缓二线药物用药频度。

在可见的未来，我国ART 药物市场中NRTIs 药物仍是主力，该类的3TC、TDF 以及NNRTIs 的EFV仍将是主要组成用药，提示国内药物研发生产厂家的市场占比和扩展方向。同时我国应做好ART 药品构成变化预判，避免PIs 对我国艾滋病治疗的潜在风险，随时准备引入PIs 竞争单剂，提前化解药品采购难题。

随着治疗人数增加、药物用量不断上升，保障了艾滋病防治工作顺利实施；根据治疗进展及市场变化，去除副作用凸显药品、纳入高效单剂、优化治疗方案用药结构使国家免费ART 项目功效显著提升。免费ART 药品构成在中国市场的变化以及未来潜在的演变，引导厂家在研发和产能方面提前储备和规划，也提示政府进一步优化ART 药品构成和政策制订，拓展多渠道药品供应模式提前化解药品供应难题。