直接经皮冠状动脉介入治疗应用血栓抽吸对STEMI患者心肌灌注及临床预后的影响

张飞飞，宋学莲，谢悦陶，刘立天，党 懿，齐晓勇

(河北省人民医院心血管内一科，河北 石家庄 050051)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI)是由于冠状动脉内急性血栓形成引起管腔严重狭窄/闭塞，导致心肌缺血、坏死。直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)是开通梗死相关动脉的最有效治疗措施。然而部分患者PPCI术中可出现血栓远端移位，导致微循环栓塞，出现慢血流/无复流，影响心肌组织灌注。血栓抽吸导管理论上可通过负压降低冠状动脉内血栓负荷，减少微循环栓塞，改善心肌灌注，从而改善临床预后[1]。但是，临床研究结果得出了不同的结论，全球心肌梗死工作组指南中多次调整血栓抽吸在PPCI中推荐级别，因此血栓抽吸导管在临床的应用仍存在较多的争议。本研究探讨在直接经皮冠状动脉介入治疗术中应用血栓抽吸对STEMI患者心肌灌注及临床预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用回顾性研究方法，连续入选2017年2月—2019年2月于河北省人民医院胸痛中心行PPCI的STEMI患者446例。依据术中是否进行血栓抽吸将患者分为非血栓抽吸组(230例)和血栓抽吸组(216例)。入选标准：符合STEMI诊断标准[2]；发病12 h以内；完成直接冠状动脉介入治疗。排除标准：非STEMI者；接受外周静脉溶栓治疗的STEMI者；未行PPCI或术中病死者；具有抗凝、抗血小板禁忌患者；合并肿瘤或其他系统严重疾病者。

本研究获得河北省人民医院医学伦理委员会批准。

1.2PPCI及药物治疗 所有研究对象术前均签署冠状动脉介入治疗同意书，术前常规给予阿司匹林肠溶片300 mg和氯吡格雷300 mg/替格瑞洛180 mg嚼服，采用Seldinger法穿刺桡/股动脉行冠状动脉造影术，非血栓抽吸组只接受球囊扩张和(或)支架植入，血栓抽吸组支架植入术前先行血栓抽吸，其余手术操作两组一致。血栓抽吸过程按照冠状动脉血栓抽吸临床应用专家共识规范操作[3]。术中根据病情由术者决定是否应用血栓抽吸、替罗非班、尿激酶原、主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)及支架植入数量。所有患者术中均接受普通肝素或比伐芦定抗凝治疗，术后应用低分子肝素抗凝1周。术后持续口服阿司匹林肠溶片100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d至少12个月，结合患者具体情况术后及出院后给予他汀、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(angiotensin ii receptor blockag，ARB)、β受体阻滞剂、尼可地尔等药物治疗。

1.3分析指标 ①基线资料：年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)、冠心病史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、脑血管病史、家族史、吸烟史、是否前壁心肌梗死、Killip分级、院内用药情况、术后24 h内心脏超声射血分数；②冠状动脉手术资料：由经验丰富的介入医师完成，包括入院至球囊扩张时间(door to balloon time,D2B)时间、总缺血时间、手术入路、造影剂用量、是否多支病变、靶血管、血栓负荷、术前及术后心肌梗死溶栓实验(thrombolysis in myocardial infraction,TIMI)血流分级、是否应用IABP、支架植入数量、校正的TIMI血流帧数(corrected TIMI frame count,cTFC)；③相关指标定义：TIMI血栓分级：0级，冠状动脉造影未见血栓影；1级，冠状动脉造影示管腔显影模糊、云雾影、病变轮廓不规则或完全闭塞部位突出管腔的平滑新月形影像，可疑血栓；2级，明确存在血栓，血栓长度≤1/2血管直径；3级，明确存在血栓，血栓长度为血管直径的1/2～2倍；4级，明确存在血栓，血栓长度≥2倍的血管直径；5级，血栓形成导致管腔完全闭塞。冠状动脉造影显示冠状动脉血栓负荷≥4级定义为高血栓负荷人群。无复流定义为TIMI血流0～1级；慢血流定义为PCI术中TIMI血流0、1、2及术后最终cTFC>40帧。

1.4随访观察 所有研究对象均接受至少12个月的电话或门诊随访，包括危险因素的控制、出院后用药情况及是否发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)和新发缺血性脑卒中事件，MACE事件包括心原性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建。

1.5统计学方法 应用SPSS 22统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料比较采用χ2检验、Fisher精确概率法。采用多因素二元Logistic回归分析血栓抽吸对于术后慢血流/无复流影响，研究对象的临床事件的生存曲线采用Kaplan-Meier分析，组间比较采用Log-Rank检验。MACE事件及心原性死亡的多因素分析采用Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组临床基线资料的比较 与非血栓抽吸组相比，血栓抽吸组造影显示TIMI血栓负荷≥4级、术前TIMI血流<3级及术中替罗非班、尿激酶原的使用率更高，术中造影剂用量更多，而多支病变的比率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。其余临床基线资料包括年龄、性别、危险因素、冠状动脉病变指标及用药情况两组差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 研究对象临床基线资料比较 Table 1 Comparison of baseline, clinical and medical treatment characteristics between groups

表1 (续)

二元Logistic回归分析显示造影TIMI血栓负荷≥4级(OR=3.827,95%CI：1.995～7.339，P<0.001)、术前TIMI血流<3级(OR=2.650,95%CI：1.115～6.297，P=0.027)是PPCI术中使用血栓抽吸的影响因素(P<0.05)。

2.2血栓抽吸对PPCI术后慢血流/无复流影响 以术后发生慢血流/无复流为因变量，以年龄(连续性变量)、性别(女性=0，男性=1)、冠心病(无=0，有=1)、高血压(无=0，有=1)、糖尿病(无=0，有=1)、前壁心肌梗死(无=0，有=1)、Killip≥2级(无=0，有=1)、总缺血时间、股动脉入路(无=0，有=1)、多支病变(无=0，有=1)、靶血管(前降支=1，回旋支=2，右冠脉=3，左主干=4)、血栓负荷是否≥4级(无=0，有=1)、造影TIMI血流<3级(无=0，有=1)、替罗非班(无=0，有=1)、尿激酶原(无=0，有=1)、术中抗凝(比伐芦定=0，普通肝素=1)、IABP(无=0，有=1)、血栓抽吸(无=0，有=1)、造影剂用量为自变量，行多因素二元Logistic回归分析(表2)，结果显示：年龄(OR=1.03,95%CI：1.004～1.056，P=0.023)、造影剂用量(OR=1.004,95%CI：1～1.008，P=0.047)是发生无复流的独立危险因素；发生慢血流/无复流组患者较正常血流组患者中术中行血栓抽吸的比率低(44.8%vs.49.4%)，多因素分析显示在全体人群中血栓抽吸(OR=0.590,95%CI：0.338～1.031，P=0.064)与慢血流/无复流无关。

表2 直接冠状动脉介入治疗术后慢血流/无复流相关因素二元Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of the related factors of slow flow/no-reflow after PPCI

表2 (续)

2.3临床随访资料 446例STEMI患者中共有401例完成随访，其中非血栓抽吸组随访率为92.3%(212/230)，血栓抽吸组随访率为87.5%(189/216)。非血栓抽吸组随访时间为21(11.5)个月，血栓抽吸组随访时间为24(15.5)个月。两组术后12个月的MACE、心原性死亡、再发心肌梗死、靶血管重建及缺血性脑卒中发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。Kaplan-Meier生存分析比较两组术后12个月无MACE(Log-Rank=0.274,P=0.601)、心原性死亡的累计生存率(Log-Rank=0.947,P=0.331)，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 直接冠状动脉介入治疗术后12个月随访的临床预后比较Table 3 Comparison of clinical prognosis at 12-month follow-up between groups (例数，%)

2.4Cox回归分析结果 分别以术后12个月内是否发生MACE为因变量，以年龄(连续性)、性别(女性=0，男性=1)、冠心病(无=0，有=1)、前壁心梗(无=0，有=1)、Killip≥2级(无=0，有=1)、总缺血时间、手术入路(桡动脉=0，股动脉=1)、多支病变(无=0，有=1)、靶血管前降支=1，回旋支=2，右冠状动脉=3，左主干=4)、血栓抽吸(无=0，有=1)、术中普通肝素抗凝(无=0，有=1)、替罗非班(无=0，有=1)、尿激酶原(无=0，有=1)、院内射血分数及院内外应用药物，包括替格瑞洛(无=0，有=1)、他汀(无=0，有=1)、ACEI/ARB(无=0，有=1)、β受体阻滞剂(无=0，有=1)为自变量，进行多因素Cox回归分析，结果显示：Killip≥2级(HR=3.118,95%CI：1.099～8.844，P=0.033)和左主干病变(HR=13.410,95%CI：1.707～105.341，P=0.014)是MACE的独立危险因素，而他汀类药物(HR=0.218,95%CI：0.050～0.947，P=0.042)是MACE的保护性因素；Killip≥2级(HR=3.944,95%CI： 1.191～13.063，P=0.025)是心原性死亡的独立危险因素，而他汀类药物(HR=0.144,95%CI：0.027～0.763，P=0.023)和射血分数(HR=0.93,95%CI： 0.871～0.993，P=0.029)是心原性死亡的保护性因素。血栓抽吸与术后12个月MACE、心原性死亡的发生无关(P>0.05)。见表4。

表4 STEMI患者PPCI术后12个月发生MACE的多因素Cox回归分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the predictors of MACE during 12-month follow-up after PPCI for STEMI patients

2.5高血栓负荷亚组分析 高血栓负荷人群两组间临床基线资料比较结果同整体人群，见表5。多因素二元Logistic回归分析结果显示：血栓抽吸(OR=0.525,95%CI：0.284～0.971，P=0.04)是高血栓负荷人群术后发生无复流的保护性因素；年龄(OR=1.043,95%CI：1.013～1.074，P=0.005)、造影剂用量(OR=1.005,95%CI：1.001～1.009，P=0.018)是高血栓负荷人群发生无复流的危险因素，见表6。高血栓负荷人群两组术后12个月的MACE、心原性死亡、再发心肌梗死、靶血管重建及缺血性脑卒中发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。高血栓负荷人群两组间MACE(Log Rank=1.428,P=0.232)及心原性死亡((Log Rank=1.006,P=0.316))的Kaplan-Meier生存分析差异无统计学意义。Cox回归分析显示，血栓抽吸不是高血栓负荷人群MACE(OR=2.081,95%CI：0.617～7.014，P=0.237)及心原性死亡(OR=1.890,95%CI： 0.538～6.641，P=0.321)的影响因素，见表8。

表5 高血栓负荷人群临床基线资料比较Table 5 Comparison of baseline, clinical and medical treatment characteristics between groups with high thrombus load

表5 (续)

表6 高血栓负荷人群直接冠状动脉介入治疗术后慢血流/无复流相关因素二元Logistic回归分析Table 6 Binary Logistic regression analysis of the related factorsof slow flow/no-reflow after PPCI in the population with high thrombus load

表7 高血栓负荷人群直接冠状动脉介入治疗术后12个月随访的临床预后比较Table 7 Comparison of clinical prognosis at 12-month follow-up between groups (例数，%)

表8 高血栓负荷STEMI患者PPCI术后12个月发生MACE事件的多因素Cox回归分析Table 8 Multivariate Cox regression analysis of the predictors of MACE during 12-month follow-up after PPCI for STEMI patients with high thrombus load

表8 (续)

3 讨 论

PPCI可及时开通STEMI患者心外膜梗死相关动脉，恢复前向血流。然而，由于血栓、斑块物质移位导致的远端血管床栓塞、炎性介质及缺血导致血管内皮和心肌水肿等因素的影响，部分患者并未获得有效的心肌再灌注，影响其临床预后。血栓抽吸的原理是通过注射器抽吸产生负压，吸引出冠状动脉内血栓、斑块成分及炎症因子，减少远端微栓塞发生，降低慢血流和无复流发生，改善心肌灌注，从而改善远期预后。

REMEDIA研究首次证实PPCI术中常规血栓抽吸可提升术后心肌染色评级≥2级、心电图ST段回落≥70%患者的比率，改善心肌灌注[4]。随后的TAPAS研究也显示，PPCI中应用血栓抽吸可改善心肌组织灌注，且可降低术后1年全因死亡率、心源性死亡率以及非致命性心肌梗死发生率[5]。然而，新近发表的多项临床研究及分析显示血栓抽吸不能改善STEMI患者的心肌组织灌注和临床预后。TASTE研究显示常规血栓抽吸不能降低术后30 d、1年的全因死亡、再发心梗及支架内血栓发生率[6]。研究表明，血栓抽吸不能改善术后血流TIMI分级、心肌染色评级，未改善长期预后，且有增加术后30 d内卒中发生风险[7]。本研究显示，血栓抽吸未减少术后慢血流或无复流及临床事件发生，回归分析未显示血栓抽吸为保护因素。血栓抽吸的效果受多种因素影响，包括血栓大小、血栓成分等因素，本研究中血栓抽吸组血栓负荷≥4级，且术中应用尿激酶原、替罗非班比率均较高，提示血栓病变较重，导致未达到改善冠状动脉血流，有效改善心肌灌注，因此不能改善长期临床预后。

与Del Portillo等[8]研究相一致，血栓抽吸组患者血栓负荷≥4级比率达90.7%，远高于非血栓抽吸组，高血栓负荷是术者决定选用血栓抽吸的影响因素。研究表明高血栓负荷可增加STEMI患者死亡率，是影响STEMI患者预后的独立危险因素[9]。分析显示血栓抽吸可降低高血栓负荷患者心血管死亡风险[10]。国内学者研究显示，对于高血栓负荷的STEMI患者，血栓抽吸可提高术后冠状动脉TIMI血流3级比率，减少无复流，且可降低≤45岁高血栓负荷患者术后1年MACE发生率[11-12]。然而，也有研究表明，常规血栓抽吸可提高术后TIMI血流3级比率，但不能改善患者1年的临床预后，且有增加卒中发生风险[13]。本研究对高血栓负荷亚组分析显示，血栓抽吸是术后慢血流或无复流的保护性因素，未改善临床预后。考虑虽然冠状动脉造影示血流回复，但心肌细胞层面未达到有效再灌注，需进一步进行核素心肌灌注或心脏核磁检查。

术后脑卒中的发生率是影响PPCI术者选用血栓抽吸的重要因素。有研究表明血栓抽吸可增加卒中风险，可能由于抽吸过程中导管黏附的血栓脱落在外周，最终导致阻塞脑血管[14]。后续发表的包含25项随机对照研究，21 740例STEMI患者的荟萃分析显示，除外TOTAL研究的分析，其余并未显示血栓抽吸可增加卒中风险[15]。本研究中，血栓抽吸组的缺血性卒中发生比率高于非血栓抽吸组，差异无统计学意义，认为血栓抽吸并不增加卒中风险，其中5例患者均发生在PPCI术1个月后，此外心血管疾病患者本身为脑血管病高危人群。本研究认为高血栓负荷是影响PPCI术中应用血栓抽吸因素，血栓抽吸可降低高血栓负荷STEMI患者术后无复流和慢血流的发生率，但不能改善术后12个月的临床预后。

本研究为单中心回顾性研究，随访时间相对短，研究样本量小；未能通过核素心肌灌注显像、心脏核磁等检查准确评价心肌组织灌注；研究人群具有一定的失访率。因此有局限性，可能存在一定偏倚，临床仍需大规模随机对照研究证实。