高密度脂蛋白胆固醇水平与甲状腺自身免疫状况的相关性研究

邱雪婷, 王 敏, 王知笑, 杨 涛, 孙 敏

(南京医科大学第一附属医院 内分泌科, 江苏 南京, 210029)

高密度脂蛋白(HDL)是由脂质和蛋白质及其所携带的调节因子组成的复杂脂蛋白[1], 其最主要的功能是将胆固醇从周围组织转运到肝脏进行再循环或以胆酸形式排泄[2]。一项前瞻性队列研究[3]发现，低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与自身免疫性疾病的高风险相关，进一步细分疾病亚组后发现，低HDL-C水平与乳糜泻、干燥综合征及1型糖尿病高风险密切相关，而与桥本甲状腺炎(HT)发生风险无关。既往认为低水平的HDL-C仅是自身免疫性疾病炎症持续活动的结果，而目前有证据[4-7]指出HDL-C各种成分可能通过调控骨髓造血干细胞增殖及影响细胞表面受体来调节免疫细胞的成熟和功能，从而参与自身免疫性疾病的发生发展[8]。目前，HT公认的病因是器官特异性自身免疫[9], 起初可仅表现为血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性，进而可发展为甲状腺组织破坏和甲状腺功能低下。目前，关于中国人群甲状腺自身免疫状态和HDL-C关系的研究[10-12]较为少见。本研究探讨中老年人群血清TgAb、TPOAb与HDL-C的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究是REACTION研究[13]基线调查的一部分，随机选择来自于南京市鼓楼区的3 000名社区人员，抽取其空腹静脉血检测甲状腺功能及其自身抗体和生化指标。专业人员对研究对象进行全面检查，包括详细的问卷调查和人体测量。排除标准: ① 既往有糖尿病病史及此次新诊断糖尿病[空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 2 h血糖≥11.1 mmol/L]者; ② 高甘油三酯血症(甘油三酯≥2.26 mmol/L)患者; ③ 既往有甲状腺疾病病史及甲状腺功能异常者; ④ 病毒性肝炎及肝硬化患者; ⑤ 剧烈运动者; ⑥ 目前正使用降脂药物者。本研究最终共纳入1 348名研究对象，均未服用会影响HDL-C代谢的药物。

根据HDL-C水平的不同将1 348名研究对象分为3组，即<1.26 mmol/L组、1.26～<1.53 mmol/L组和≥1.53 mmol/L组。分析3组的基线资料、血清TgAb阳性率、血清TPOAb阳性率以及影响社区人群甲状腺自身抗体阳性率的因素。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准(伦理审查号2014-SR-095), 且所有研究对象均提供书面知情同意书。

1.2 实验室检测

应用国产安图生物(Autobio)试剂盒，以化学发光法分别检测游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、TgAb和TPOAb水平。采用加速选择性溶解剂法检测HDL-C水平。各指标正常值参考范围如下: FT3为3.5～6.5 pmol/L, FT4为8.5～22.5 pmol/L, TSH为0.35～5.29 μIU/mL, TgAb为0～110 IU/mL, TPOAb为0～40 IU/mL。

1.3 数据分析

2 结 果

2.1 基线特征比较

3组年龄、舒张压(DBP)比较，差异有统计学意义(P<0.05); 3组性别构成、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、腰围(WC)、臀围(HC)及血TSH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组基线特征比较

2.2 血清TgAb、TPOAb检测结果比较

将血清TgAb、TPOAb检测结果分为4种情况，即TgAb阳性且TPOAb阴性、TgAb阴性且TPOAb阳性、TgAb阳性且TPOAb阳性、TgAb阴性且TPOAb阴性。3组间4种检测结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。进一步行Spearman相关分析显示, HDL-C水平与TgAb阳性率或TPOAb阳性率均无显著相关性(r=0.023、-0.002,P=0.393、0.950)。

表2 3组血清TgAb、TPOAb检测结果比较[n(%)]

2.3 不同抗体滴度组HDL-C水平比较

根据抗体水平的不同将受检者分为2个亚组，即抗体高滴度组(抗体滴度超过参考范围上限2倍及以上，其中TgAb≥220 IU/mL, TPOAb≥80 IU/mL)和抗体正常滴度组(TgAb>0～<110 IU/mL, TPOAb>0～<40 IU/mL)。结果显示, 2组HDL-C水平分别为(1.41±0.33) mmol/L和1.38(1.18, 1.62) mmol/L,差异无统计学意义(P=0.942)。

2.4 不同TSH水平HT患者HDL-C水平比较

本研究1 348名研究对象中，一共有200例HT患者(HT的诊断标准为TgAb、TPOAb单独阳性或双阳性)。依据TSH水平的不同将200例HT患者分为3个亚组，即<2.06 μIU/mL组(n=66)、2.06～<3.26 μIU/mL组(n=67)、≥3.26 μIU/mL组(n=67), 3组HDL-C水平分别为(1.40±0.33)、(1.41±0.39)、(1.48±0.31) mmol/L。结果显示, 3组间HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P=0.395)。

2.5 影响社区人群甲状腺自身抗体阳性率的因素分析

Logistic回归分析结果显示, DBP为甲状腺自身抗体阳性率的影响因素(P=0.002), 而HDL-C水平、年龄均不是甲状腺自身抗体阳性率的影响因素(P>0.05), 见表3。

表3 甲状腺自身抗体阳性率影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

既往研究[14]认为自身免疫性疾病的炎症活动会导致血脂异常并改变脂蛋白的组成与功能，近来有证据[8, 15]表明HDL的功能障碍或低浓度本身可能参与炎症与自身免疫的调节。本研究结果显示，中老年人群HT发生风险(TgAb、TPOAb阳性率)与血清HDL-C水平无显著相关性。

MADSEN C M等[3]对哥本哈根普通人群进行前瞻性队列研究发现，经性别、年龄等多因素调整后，自身免疫性疾病(从疾病亚组来看，主要为乳糜泻、干燥综合征和1型糖尿病)高风险与低HDL-C水平相关，而HT发病风险则与HDL-C水平无关，与本研究结果一致。但MADSEN C M等的研究是以登记临床症状的形式统计各种自身免疫疾病的发生率，这可能会遗漏一些病程处于早期的患者(例如TgAb和/或TPOAb已呈阳性但甲状腺功能正常而无特异性临床表现的HT患者)，而本研究则是以自身抗体阳性代替临床症状诊断HT, 为进一步验证HDL-C与HT免疫反应的关系提供了更丰富的临床数据。

在甲状腺自身免疫疾病与非甲状腺自身免疫疾病患者中，甲状腺自身免疫与代谢指标并无显著相关性。MAZAHERI T等[16]发现，仅受试者TPOAb>1 000 IU/mL时，才观察到其HDL-C水平低于其他受试者，故推测甲状腺自身免疫性抗体与HDL-C之间的关联可能在自身免疫反应十分明显的群体中才能显现。本研究根据TgAb、TPOAb滴度水平进行分组，发现抗体高滴度组和抗体正常滴度组的HDL-C水平差异无统计学意义，故推测HDL-C水平与HT甲状腺自身免疫异常无关。相关研究[17]指出，甲状腺自身免疫可能对高脂血症有一定影响，表现为绝经前的HT女性TPOAb水平与HDL-C水平呈负相关，然而该研究的纳入对象较为特殊，该研究结果是否适用于普通人群尚值得商榷。MADSEN C M等[3]在HT诊断水平未发现HT发病风险与HDL-C的相关性，本研究在HT免疫异常水平也未发现HT发病风险与HDL-C的相关性，这可能提示HDL-C的免疫调节作用在HT的发生机制中无显著效应。

一项纳入中国31个省(自治区、直辖市)共55 891名研究对象的大型流行病学调查[10]、ZHANG J J等[11]纳入17 964名参与者的研究以及华东地区纳入9 082名甲状腺功能正常的成年人的调查报告[12]均未发现TgAb、TPOAb阳性率与HDL-C水平的相关性，与本研究结果一致。LIU J等[18]发现，非肥胖的自身免疫性甲状腺炎患者HDL-C水平与自身抗体阴性对照组相比未见显著差异，根据TPOAb滴度水平分组后，亦未发现对照组、低滴度组及高滴度组的HDL-C水平差异。而一项纳入1 607名受试者的回顾性研究[19]报道了不一致的结果，与TPOAb阴性组相比，TPOAb阳性组的HDL-C水平升高，值得思考的是，虽然所有受试者甲状腺功能均在正常范围，但TPOAb阳性组的TSH水平显著高于TPOAb阴性组。既往有调查[20]指出，正常范围内的高TSH水平也会导致血脂异常，因此TSH水平升高可能是影响脂质代谢的一个因素，从而导致研究结果的不同。

基于上述研究结果的不一致，本研究纳入较大的样本量再次探索了甲状腺功能正常的中国中老年人群甲状腺自身免疫状态与HDL-C水平之间的相关性。本研究男女比例相当，以自身抗体阳性代替临床症状诊断HT, 且同时包含TgAb和TPOAb, 分析了单个抗体的特异性作用。此外，以往针对中国人群的研究多着重于探讨甲状腺自身免疫与胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的关系，并未深入研究HDL-C的作用。本研究比较了不同HDL-C水平组的血清TgAb、TPOAb阳性率，探讨HDL-C水平与抗体阳性率的相关性，并比较抗体高滴度组和抗体正常滴度组HDL-C水平，比较不同TSH水平组HT患者的HDL-C水平，分析影响社区人群甲状腺自身抗体阳性率的因素，多角度探索HDL-C与甲状腺自身免疫状况的相关性。然而本研究是一项横断面研究，仅探索了两者间的相关性，无法验证因果关系，故无法进一步探讨HDL-C在HT免疫异常发生发展中的作用。

综上所述，中老年人群HDL-C水平与部分甲状腺自身抗体(TgAb、TPOAb)的阳性率无显著相关性，尽管HDL-C水平被证实与部分自身免疫性疾病发生风险密切相关，但目前缺乏HDL-C与HT免疫异常相关性的研究，推测HDL-C的免疫调节作用在HT发生机制中的作用可能有限。