阿戈美拉汀改善抑郁障碍患者抑郁症状、睡眠障碍的对照研究

黄河亮

抑郁障碍是在精神科临床上较为常见的一类精神障碍，主要核心表现为情感低落且症状显著持久，多有认知障碍、行为改变、睡眠障碍等伴随表现[1]。随着社会竞争日益激烈，生活压力逐渐增大，一般人群中的抑郁障碍发病率也越来越高，且抑郁障碍容易反复发作，严重者甚至出现自杀意念、行为，因此对患者及其所在家庭、社会都具有显著的不良影响[2,3]。目前在精神科临床上，抑郁障碍的治疗主要以抗抑郁药物系统治疗为主，常用药物包括艾司西酞普兰、帕罗西汀、度洛西汀、文拉法辛以及米氮平等，均取得了较好的疗效。但是，目前的药物治疗研究更多地注重针对患者症状的疗效观察，而对患者的伴随症状改善的关注相对较少[4～7]。阿戈美拉汀是近年来新研发的一种新型抗抑郁药，属于褪黑素受体的激动剂和5-HT2C受体的拮抗剂，国内外研究显示，其对抑郁障碍患者的临床症状尤其是诸如睡眠障碍、认知障碍等伴发症状有着较为理想的治疗效果，安全性较高[8～11]。为进一步研究阿戈美拉汀的抗抑郁作用，尤其是对抑郁障碍患者伴睡眠障碍的改善作用，设计本研究，其结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年2月～2020年6月在烟台市心理康复医院门诊就诊、进行治疗的抑郁障碍患者，均为首发患者，共计140例。入组标准：符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中抑郁障碍的诊断标准；首次就诊，入组前未曾应用精神科药物系统治疗；汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分>17分；性别不限；年龄18～59岁；入组患者、直系亲属或监护人，均需要签署本研究的相应知情同意；入组时常规实验室检查结果无异常。排除标准：处于妊娠期或哺乳期的妇女；现存或既往存在严重心脑血管、肝肾功能疾病者；既往有本研究中所涉及的药物过敏史者；治疗前两周曾应用过抗抑郁药者；存在与其他重性精神障碍共病者；拒绝签署书面知情同意者；因个人原因无法坚持完成全部研究者。最终137例患者完成全部研究，纳入最终的统计学分析，总完成率为97.86%。通过随机数字表法将入组患者随机分成研究组和对照组。其中研究组，起始入组70例，最终完成69例，完成率98.57%，男25例，女44例；年龄20～42岁，平均(28.98±10.73)岁；病程4～17个月，平均(8.56±5.42)个月；受教育程度初中及高中20例，大学本科34例，研究生15例。对照组，起始入组70例，最终完成68例，完成率97.14%，男22例，女46例；年龄19～45岁，平均(29.12±11.41)岁；病程3～20个月，平均(8.76±6.07)个月；受教育程度初中及高中18例，大学本科38例，研究生12例。两组患者在上述各方面(包括完成率、性别、年龄、病程、受教育程度等)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过相应伦理委员会审核。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗方法 本研究采用随机对照设计。研究组应用阿戈美拉汀片(规格25 毫克/片)系统治疗，初始用药剂量为25 mg/d，后根据患者病情酌情调整为25～50 mg/d，睡前一次，口服；对照组应用氟西汀(规格20 毫克/片)系统治疗，初始用药剂量为20 mg/d，后根据患者病情酌情调整为20～40 mg/d，早晨一次，口服。两组患者的治疗研究时长均为8周。在此期间，两组患者均禁止合并使用其他精神科药物(包括抗精神病药物、其他抗抑郁药物、心境稳定剂、抗焦虑药物等)，均不得合并心理治疗、物理治疗等。两组患者均接受一般性精神科常规护理及一般性常规随访。

1.2.2 评价指标

1.2.2.1 HAMD[12]本研究采用17项版本，主要用于评价患者的抑郁症状程度，每项0～4分5级评分，分数越高表示抑郁症状越严重，信度、效度均较为理想，并应用HAMD的减分率判断临床疗效，即分为痊愈(减分率≥75%)、显著进步(减分率50%～74%)、好转(减分率25%～49%)、无效(减分率<25%)。治疗有效率=(痊愈例数+显著进步例数+好转例数)/总例数×100%

1.2.2.2 匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)[12]主要用于评定患者的睡眠质量，每项0～3分4级评分，分数越高表示睡眠质量越差，信度、效度较为理想。

1.2.2.3 夜间睡眠时间和觉醒次数 采用多导睡眠图(Polysomnography，PSG)对患者进行夜间睡眠监测，记录患者脑电图(Electroencephalogram，EEG)、肌电图(Electromyography，EMG)、眼动图(Electrooculogram，EOG)，根据测试结果对患者的夜间睡眠时间和觉醒次数进行观测和分析。

1.2.2.4 治疗不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)[13]主要用于记录和观察患者在研究治疗过程中，出现的与治疗药物有关的不良反应。

1.2.3 疗效评价与观察 在治疗前及治疗后第2、4、8周末，应用HAMD、TESS以评定患者的抑郁症状、不良反应，在治疗前及治疗后第4、8周末，应用PSQI、夜间睡眠时间和觉醒次数等以评定患者的睡眠质量改善状况，并应用HAMD减分率进行临床疗效的评定。在治疗各阶段进行常规实验室项目检测。所有参加评定的人员均为主治医师以上级别，拥有较为丰富的科研能力和经验，并在研究开始前接受统一培训，一致性检验Kappa=0.92。

1.2.4 统计学方法 研究的数据应用SSPS 22.0进行统计学分析，计量数据采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验。检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较 治疗后第8周末，研究组痊愈8例，显著进步35例，好转18例，无效8例，治疗有效率为88.41%(61/69)；而对照组痊愈7例，显著进步24例，好转24例，无效13例，治疗有效率为80.88%(55/68)。两组间治疗有效率比较，差异无统计学意义(χ2=1.49，P=0.222)。

2.2 治疗前后两组HAMD评分比较 治疗后第2、4、8周末，两组的HAMD评分均较各自治疗前降低(P<0.05)，且研究组HAMD评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组HAMD评分比较

2.3 治疗前后两组睡眠状况比较 在治疗后第4、8周末，两组PSQI总分、觉醒次数均较各自治疗前降低(P<0.05)，而夜间睡眠时间较治疗前延长(P<0.05)，且研究组PSQI总分、觉醒次数、夜间睡眠时间均优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组睡眠状况比较

2.4 两组不良反应比较 研究组主要不良反应为恶心3例、头痛头晕2例、低血压1例、肝功能异常1例，总不良反应发生率为10.14%(7/69)；对照组主要不良反应为恶心7例、性功能障碍4例、低血压3例、腹泻1例、不安1例、肝功能异常1例，总不良反应发生率为25.00%(17/68)。研究组不良反应发生率低于对照组(χ2=5.23，P=0.022)。两组患者在治疗过程中均未出现严重不良反应，所有不良反应都较轻微，且能够短时间内缓解。

3 讨论

抑郁障碍作为临床上常见的精神障碍，其发病机制较为复杂，常常是由生物、心理、社会环境等许多因素共同造成，并伴有一系列的躯体症状，治疗后容易复发[14]。目前精神科临床中所应用的抗抑郁药物，作用机制各异，疗效尚可，获得了专业上的初步认可[15，16]。阿戈美拉汀作为一种新型的抗抑郁药物，能够激动褪黑素受体功能，拮抗5-HT2C受体，恢复生物节律的同步化，以达到对抗、改善抑郁症状的治疗目的，这在国内外的研究中也得到了初步证实[17，18]。

本研究结果显示，在治疗后第2、4、8周末，两组HAMD评分均较各自治疗前降低(P<0.05)，且两组治疗的有效率相当(P>0.05)，但是在治疗后第2、4、8周末，研究组的HAMD评分均低于对照组(P<0.05)，另外研究组的不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，说明阿戈美拉汀与氟西汀都能改善抑郁障碍患者的抑郁症状，但是阿戈美拉汀效果更为显著，起效更快，治疗安全性更高。这与国内外有关研究结果类似[19，20]。阿戈美拉汀的治疗特征可能与以下机制有关：(1)阿戈美拉汀可与前额叶皮质、海马、杏仁核等部位的5-HT2C受体结合，与5-HT1A、5-HT2B受体也同样具有一定的亲和性，抑制突触间隙的5-HT再摄取，从而达到对抗抑郁症状的治疗目的，这与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药的作用机制有相似之处；(2)阿戈美拉汀通过阻断5-HT2C抗体，使得前额叶皮质去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)浓度随着药物剂量增加而增多，从而发挥抗抑郁作用；(3)阿戈美拉汀还可以增加海马部位的神经细胞再生、增加谷氨酸的释放、增加神经突触的重塑等效能，在一定程度上起到神经保护作用，对抑郁症状的改善起到积极促进作用。

本研究结果还表明，在治疗后第4、8周末，研究组的PSQI总分、觉醒次数、夜间睡眠时间均优于对照组(P<0.05)，说明阿戈美拉汀在改善抑郁障碍患者的睡眠障碍方面，具有更大的治疗优势。国内外的相关研究也证实了这一点[21，22]。阿戈美拉汀的作用机制可能是：(1)阿戈美拉汀对于褪黑素受体MT1、MT2均有较好的亲和力，有效抑制环腺苷酸(cAMP)的合成，抑制视交叉上核(SCN)的神经元点燃率，产生类褪黑素效应，而这种效应可进一步减少患者睡眠中的觉醒次数、增加有效睡眠时间、提高患者日间觉醒状况、控制体温等，从而有效改善抑郁障碍患者的睡眠情况；(2)阿戈美拉汀可有效诱导由激酶介导的蛋白磷化级联反应，充分改善相应神经递质的有效释放，促使重要脑区内的神经可塑性出现适应改变，有效逆转抑郁障碍患者存在的生物节律紊乱状况，从而达到改善睡眠障碍的治疗目的；(3)阿戈美拉汀的神经保护作用，可能对抑郁障碍的睡眠障碍改善起到一定的促进效果，但具体机制尚需要进一步的研究以证实。

综上，阿戈美拉汀可有效、快速、安全地治疗抑郁障碍患者的抑郁症状、睡眠障碍等，值得在临床上进一步应用推广。但是，结合本研究中存在的纳入样本量相对较少、用药观察时间尚短等局限，其确切治疗效果尚需要进行多中心、大样本、长期的临床研究验证。