经支气管镜介入治疗儿童淋巴结瘘型气管支气管结核有效性评价

刘芳 饶小春 马渝燕 孟辰芳 潘跃娜 焦安夏 申阿东

气管支气管结核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)根据支气管镜下观察到的大体改变及组织病理学特征可分为6种类型：炎症浸润型、溃疡坏死型、肉芽增殖型、瘢痕狭窄型、管壁软化型和淋巴结瘘型。淋巴结瘘型是儿童TBTB最常见的类型，多因邻近的纵隔或肺门淋巴结结核侵蚀破坏气管支气管壁而产生[1-2]。在常规药物治疗下，支气管镜监测淋巴结瘘型TBTB病程复杂、进展多样，即使充分化疗，70%仍发展为支气管狭窄[3]。目前，关于儿童TBTB的介入治疗方面的研究较少。国内儿童支气管镜发展于成人呼吸介入技术之后，在明确TBTB治疗需要支气管镜介入技术的前提下，儿童研究缺乏单纯药物对照组。并且，国内儿童呼吸介入技术尚处于发展阶段，能开展儿科呼吸介入治疗的医疗机构不多，尚缺乏冷热消融技术在TBTB介入治疗方面应用的经验。本研究旨在评价经支气管镜钳夹联合灌洗、局部喷药介入治疗儿童淋巴结瘘型TBTB的有效性和安全性，探索儿童淋巴结瘘型TBTB介入治疗适宜推广应用的有效方法。

材料和方法

一、研究对象

采用回顾性研究方法，搜集2012年1月至2019年12月于首都医科大学附属北京儿童医院诊断为淋巴结瘘型TBTB的患儿130例作为研究对象。所有研究对象均接受正规抗结核药物治疗及支气管镜下介入治疗，介入治疗方法均为钳取联合灌洗和局部喷药；排除免疫缺陷病或并发其他严重疾病正在接受免疫治疗者。收集研究对象的基本信息、支气管镜下病灶特点、经支气管镜介入治疗效果与治疗次数、介入治疗的并发症等临床资料。术前均由患儿监护人常规签署手术知情同意书。

二、操作设备及操作方法

1.操作设备：可弯曲电子支气管镜采用日本Olympus 公司生产的EVIS LUCERA BF-260型系列电子支气管镜，BF-P260F(外径4.0 mm)，其工作孔道为2.0 mm；BF-XP260F(外径2.8 mm)，其工作孔道为1.2 mm。活检钳采用美国Boston Scientific公司生产的型号为M00515180的活检钳，最大外径1.8 mm，可用于工作孔道为2.0 mm的支气管镜，以及日本Olympus公司生产的型号为FB-56D-1的活检钳，最大外径1.15 mm，可用于工作孔道为1.2 mm 的支气管镜。

2.术前准备：患儿于介入治疗前行血常规、肝肾功能、凝血功能、乙型病毒性肝炎五项指标、丙型病毒性肝炎病毒抗体、梅毒抗体、HIV抗体检测，以及心电图、胸部影像学检查等。患儿术前禁食、禁水6 h，监测生命体征。在治疗前备好常用药品(如利多卡因、肾上腺素、冰生理盐水、异烟肼等)及相关抢救设备。按照《WS/T 511-2016 经空气传播疾病医院感染预防与控制规范》，对支气管镜操作人员实行二级防护的原则，即：穿工作服、隔离衣和(或)医用防护服、鞋套，戴手套、工作帽，戴护目镜或防护面罩。若无亟需治疗的大气道阻塞，患儿应于全身抗结核药物治疗2周后方可行介入治疗。

3.麻醉方式：采取局部麻醉配合复合镇静法。术前30 min肌肉注射阿托品0.01～0.02 mg/kg。术前用1%～2%利多卡因喷鼻咽部。静脉注射咪唑安定0.3 mg/kg。

4.操作方法：待麻醉起效后插入支气管镜，进镜后依次检查会厌、声门、气管、健侧支气管、患侧支气管。发现TBTB病变后，采用37 ℃无菌生理盐水灌洗病变部位支气管，负压吸引支气管灌洗液至无菌痰液收集器送检病原学检查。在淋巴结瘘型TBTB的气管支气管破溃部位，对破溃入管腔的干酪样物质及遮挡管腔的肉芽组织予活检钳进行反复钳夹、灌洗及吸引清理，或可使用篮形异物钳清理团块状干酪样物质，使阻塞的管腔开口暴露，通畅气道通气及引流。清理过程中少量出血可给予1∶10 000肾上腺素喷洒及冷生理盐水冲洗止血。清理后经支气管镜局部喷洒异烟肼注射液50～100 mg。

经支气管镜钳夹清理淋巴结瘘型TBTB病灶的技术要点：(1)钳取清理干酪样物时应以通畅管腔为目的，清理管腔内的干酪样物。(2)对于管腔外的干酪清理需谨慎，仅可在视野清晰的前提下单纯钳夹干酪，并做好气胸、纵隔气肿、大出血的应急预案。(3)尽量避免一次性大量取出瘘口内的干酪样物，因支气管淋巴结瘘的存在，干酪样物往往无法一次性清除，需多次行支气管镜术。

5.治疗周期和随访：初始治疗时，每周1次复查支气管镜并给予介入治疗，钳除病灶部位干酪样物质及周围增生肉芽组织，局部喷洒异烟肼，直至病灶部位的管壁外压减轻，瘘口无明显干酪样物质破溃。待淋巴结气管支气管瘘的瘘口处管壁愈合，可延长复查支气管镜的时间，必要时给予介入治疗。支气管镜下病变吸收好转，随访复查时间逐渐延长：每月1次、每3个月1次、每6个月1次。此后，依据患儿临床症状和影像学表现，必要时复查支气管镜。

6.并发症及处理：术中及术后严密心电监护、吸氧，观察患儿呼吸情况及其他临床表现：(1)若怀疑气胸、纵隔气肿，应及时行胸部影像学检查明确，必要时给予相应处理。(2)若术中少量出血，可予1∶10 000 肾上腺素喷洒及冰生理盐水冲洗，视野内无活动性出血方可撤镜。(3)若术中出现大出血时：①及时支气管镜下于病灶部位给予多次1∶10 000肾上腺素、蛇毒血凝酶，同时清理对侧气道分泌物，保障对侧气道通畅；②行气管插管，开放静脉通道，静脉补液、输血纠正失血性休克，必要时静脉滴注垂体后叶素。(4)若术后出现咯血，可静脉给予止血药物止血治疗，并根据咯血量酌情行支气管镜检查，探查出血情况和气管镜下止血治疗。

三、 疗效评价

临床疗效判定标准参照文献[4]，以支气管镜下所观察到的病灶大小、气道通畅情况为依据。具体判断标准：(1)愈合：病灶完全清除，黏膜无充血水肿，管腔无明显狭窄；(2)改善：病灶数目和(或)体积减少，黏膜轻度充血水肿，管腔轻微狭窄；(3)无变化：病灶的数量和(或)体积没有变化；(4)加重：病灶体积和(或)数目增加，局部管腔明显狭窄、闭塞。将治愈和改善定义为有效，有效率=(治愈例数+改善例数)/总例数×100%。

四、 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料为偏态分布，以“中位数(四份位数)”表示，组间差异的比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以“百分率或构成比(%)”表示；以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料及病灶特点

130例患儿中，男88例(67.7%)，女42例(32.3%)；年龄范围在1个月至12岁之间，5岁以下患儿占86.9%(113/130)，包括0～1岁患儿占53.1%(69例)，2～5岁患儿占33.8%(44例)，5岁以上患儿占13.1%(17例)。所有患儿经支气管镜检查均诊断为淋巴结瘘型TBTB破溃期，病灶总数为281个。2例患儿共2个病灶在气道内仅表现为肉芽增生，其余患儿的病灶均表现为干酪样物质破溃伴肉芽增生。130例患儿中表现为单发病灶者占37.7%(49例)，多发病灶(≥2个)者占62.3%(81例)；共计有281个淋巴结瘘病灶，其在气道内的分布情况见表1，右侧支气管病灶数(181个，占64.41%)明显多于左侧支气管(94个，占33.45%)；位于主支气管管壁的病灶109个(38.79%)(图1)，位于叶支气管开口处的病灶77个(27.40%)(图2)，位于段支气管开口处的病灶83个(29.54%)(图3)，位于段以下的亚支支气管内病灶12个(4.27%)(图4)。≤1岁者病灶总数为175个，病灶数的中位数(四分位数)为2.0(1.0，4.0)个；>1岁者病灶总数为106个，病灶数的中位数(四分位数)为2.0(1.0，2.0)个；两者比较，差异有统计学意义(U=1514.000，P=0.004)。

表1 130例淋巴结瘘型气管支气管结核患儿的281个淋巴结瘘病灶在气道内的分布情况

图1～4 儿童淋巴结瘘型气管支气管结核病灶介入治疗前支气管镜下表现。图1为主支气管管壁病灶，图2为叶支气管开口病灶，图3为段支气管开口病灶，图4为段以下的亚支支气管内病灶 图5～8 儿童淋巴结瘘型气管支气管结核病灶介入治疗后支气管镜下表现。图5 为主支气管管壁病灶治疗后表现，图6为叶支气管开口病灶治疗后表现，图7为段支气管开口病灶治疗后表现，图8为段以下的亚支支气管内病灶治疗后表现

二、抗结核药物治疗情况

130例患儿均接受标准抗结核药物治疗方案，治疗药物包括：异烟肼(H；10 mg/kg)、利福平(R；15 mg/kg)、吡嗪酰胺(Z；35 mg/kg)、乙胺丁醇(E；20 mg/kg)。全身抗结核化疗分强化期和巩固期，患儿HIV均阴性，对于肺结核或结核性淋巴结炎患儿按照建议推荐的剂量使用三联药物(H-R-Z)治疗2个月，随后用二联药物(H-R)治疗4个月；对疑似(确诊)的结核性脑膜炎、骨关节结核患儿，应用四联方案(H-R-Z-E)治疗2个月，而后应用二联方案(H-R)治疗10个月，总疗程为12个月。部分患儿在治疗过程中应用利奈唑胺，或在二联药物(H-R)治疗时加用丙硫异烟胺。

在药物治疗的同时，患儿接受经支气管镜下介入治疗，介入治疗的方法为钳取干酪样物及肉芽组织联合局部灌洗，并给予异烟肼局部喷洒治疗。对于未完成介入治疗疗程的患儿，为防止结核病复发及并发症发生，介入治疗同时继续应用抗结核药物巩固治疗，直至TBTB介入治疗完成。

三、介入治疗效果

130例患儿中，病灶愈合者占83.9%(109/130)，改善者占11.5%(15/130)，无变化者占4.6%(6/130)，未见加重者，总体有效率为95.4%(124/130)，经支气管镜介入治疗的次数中位数(四分位数)为6.0(3.8，9.0)次。281个病灶中，治疗后愈合的共256个，不同部位(主支气管、叶支气管、段支气管、段以下的亚支支气管内)病灶治疗后支气管镜下表现见图5～8。治疗后改善的病灶有19个(图9～12)，病灶位置及个数：左上支气管(7个)、右上支气管(6个)、右下支气管(3个)、右支气管中间段(1个)、右中支气管(1个)、左下内前基底段亚支支气管(1个)。治疗后无变化的病灶共6个(图13～16)，病灶位置及个数：右中支气管(3个)、左上支气管(2个)、右上前段亚支支气管(1个)。未见治疗后加重的病灶。

图9～12 治疗后改善的儿童淋巴结瘘型气管支气管结核病灶支气管镜下表现。图9为介入治疗前病灶表现，图10、11为介入治疗过程中病灶表现，图12为介入治疗后表现 图13～16 治疗后无变化的儿童淋巴结瘘型气管支气管结核病灶支气管镜下表现。图13为介入治疗前病灶表现，图14、15为介入治疗过程中病灶表现，图16为介入治疗后病灶表现

单发病灶患儿介入治疗次数的中位数(四分位数)为3.0(2.0，5.0)次，明显少于多发病灶患儿的介入治疗次数[中位数(四分位数)为8.0(5.0，10.0)次]，差异有统计学意义(U=581.500，P<0.01)。

四、介入治疗的并发症及预后

130例患儿介入治疗过程中及治疗后均未出现气胸、纵隔气肿、大出血等并发症。治疗过程中患儿偶有局部支气管黏膜少量出血(<2 ml)，予冰生理盐水冲洗及1∶10 000肾上腺素喷洒后可止血。所有患儿在治疗结束后均随访6个月以上，病灶均愈合，未见复发病灶。

讨 论

淋巴结瘘型是儿童TBTB的常见类型，增大的纵隔/肺门淋巴结压迫侵蚀邻近的气管支气管，患儿可出现刺激性咳嗽、喘息、气促等上气道刺激症状或气道阻塞表现，甚至出现呼吸困难，危及生命。随着呼吸介入技术的发展，目前淋巴结瘘型TBTB除常规化疗以外，还需要支气管镜检查及介入治疗，以清除干酪样物质，解除气道梗阻，促进气管支气管管壁破溃瘘口的愈合，从而挽救患儿生命、提高患儿生存质量。在标准抗结核药物治疗基础上，淋巴结瘘型TBTB的介入治疗方式包括：局部注药、钳取、冷冻、热消融[5]。国外研究中，儿童TBTB的治疗多采取抗结核药物化疗，支气管镜仅用于诊断分型和随访监测预后[3]。国内研究中，尚缺乏儿童淋巴结瘘型TBTB的介入治疗的相关研究数据，尤其是婴幼儿。

本研究回顾性分析了儿童淋巴结瘘型TBTB的支气管镜下特点，并总结了经支气管镜钳取联合灌洗、局部喷药介入治疗经验。研究纳入的130例患儿中1岁以内的患儿占53.1%，5岁以内的患儿占86.9%，是目前国内外针对儿童淋巴结瘘型TBTB临床研究中病例数最多的研究，尤其是婴幼儿TBTB研究。130例患儿共有281个淋巴结瘘病灶，表现为单发病灶的患儿占37.7%，多发病灶的患儿占62.3%。年龄≤1岁患儿病灶数目明显多于>1岁者，提示婴幼儿患淋巴结瘘型TBTB后气道阻塞症状可能更严重，对其进行支气管镜检查和介入治疗具有重要意义。对患儿病灶在气管支气管内位置进行观察和分析提示，右侧支气管和上叶支气管病灶较多，以主支气管管壁病灶为主。这一分布特点与肺结核的肺内好发部分及肺门淋巴结的分布、大小、回流特点相关[6]。此外，TBTB病灶的位置和患儿病灶的数目还决定了患儿临床上喘憋等症状的严重程度、介入治疗的难易程度、介入治疗次数及预后。病灶位置越高，患儿的气道阻塞症状如喘憋、气促等就越明显；病灶位置越深，经支气管镜诊断和介入治疗的难度越大，介入治疗的次数可能就越多，预后可能更差。并且，儿童支气管镜检查通常采用2.8 mm(工作孔道为1.2 mm)或4.0 mm(工作孔道为2.0 mm)外径的支气管镜，TBTB的介入治疗受儿童气道直径和经支气管镜工作孔道的介入治疗设备的限制。

本研究中，患儿在常规抗结核药品化疗的基础上，对气道内的淋巴结瘘型TBTB病灶采用钳夹联合灌洗、局部喷药的介入治疗方法，总体有效率为95.4%，疗效显著。所有患儿在治疗中及治疗后均未出现气胸、纵隔气肿、大量出血等严重并发症。患儿接受介入治疗的次数中位数为6.0次，多发病灶患儿介入治疗的次数比单发病灶者多。治疗后愈合的病灶处气管支气管可基本恢复到正常水平。治疗后改善的病灶处气管支气管虽有局部管腔狭窄，但狭窄程度不影响局部管腔的通气和引流。研究发现，有6处病灶介入治疗后无变化。究其原因，病灶处支气管管腔的大小和角度决定支气管镜及异物钳、活检钳到达病灶的程度，若干酪样坏死物及肉芽组织清理不彻底，或口服抗结核药品疗效欠佳，均可能导致患儿的介入治疗效果不佳。本研究结果提示，经支气管镜钳夹联合灌洗、局部喷药对儿童淋巴结瘘型TBTB具有一定疗效。但目前关于儿童TBTB介入治疗的研究还很少，对于儿童淋巴结瘘型TBTB的介入治疗方法还需要进一步探索。一项18例儿童TBTB的介入治疗研究指出，<5岁患儿支气管镜介入治疗以灌洗、钳取、局部喷药治疗，≥5岁患儿在此基础上联合微波及冷冻消融，治疗次数为6～8次，总有效率为94.4%[7]。该研究的治疗有效率和治疗次数与本研究相近，对5岁以下儿童的治疗方法与本研究相同，但其病例数较少，淋巴结瘘型患儿仅2例，研究结果有一定局限性。除了钳夹和局部给药以外，冷热消融治疗在成人淋巴结瘘型TBTB中的应用有显著效果[8-9]。近期一项研究对35例淋巴结瘘型TBTB患儿采用了支气管镜下钬激光消融治疗，有效率为100%[10]。然而，目前儿童淋巴结瘘型TBTB的介入治疗研究还很少，部分研究对TBTB没有明确分型[11]。本研究分型明确，病例数量多，经支气管镜钳夹、灌洗联合局部喷药介入治疗儿童淋巴结瘘型TBBT效果显著，且未出现严重并发症。但值得注意的是，淋巴结瘘型TBTB的介入治疗具有一定风险，可能出现严重并发症，需在掌握治疗要点的前提下进行。

本研究的局限性在于缺乏单纯口服药物治疗的对照组。但既往研究表明，仅经支气管镜观察随访的淋巴结瘘型TBTB患者预后差，在缺乏历史对照的情况下设立对照组不符合伦理要求。与冷冻和热消融相比，活检钳和灌洗的介入方法几乎无器械相关的不良反应，不受儿童气道直径和介入器械的限制，在婴幼儿TBTB介入治疗中尤其有优势，适宜在现阶段儿科TBTB介入治疗中推广应用。但经支气管镜钳夹治疗时，应严格掌握操作技术要点、精准钳夹干酪样物质，并同时做好气胸、纵隔气肿、大出血等应急预案。

综上所述，经支气管镜钳夹联合灌洗、局部喷药介入治疗儿童淋巴结瘘型TBTB具有一定的安全性和有效性，适宜推广应用。在未来的研究中，如何安全有效地在该方法基础上联合冷热消融治疗儿童淋巴结瘘型TBTB值得进一步探索。