前列腺癌靶区位移影响因素分析

田龙 闫洁诚 胡逸民

0 引言

锥形束CT(cone beam CT,CBCT)现已广泛应用于图像引导放疗中[1-3]，尤其在前列腺癌容积旋转调强放疗(volume modulated arc therapy,VMAT)之前，可以依据治疗中靶区位移的校准数据调整摆位，从而提高治疗精度。

影响CBCT校准因素很多，除影响较小且可控的人为和机械等主观因素外，仍可能存在诸多不稳定客观因素，例如：直肠肌肉张力、腹内压(intra-abdominal pressure,IAP)和盆腔骨骼。

直肠肌肉中直肠不随意肌主要包括持续不自主弱收缩舒张的直肠内括约肌和向下构成联合纵肌协助括约肌运动的直肠纵肌[4]，不随意肌的运动可能是造成靶区位移因素之一；膀胱内压所代表的腹腔内压力可能对靶区位移产生影响；由骶骨、尾骨和双侧髋骨构成的骨环虽然未对靶区位移造成直接影响，但可能会通过影响CBCT校准数据间接地造成了位移误差。因此，探究并量化3个客观因素对CBCT校准影响显得尤为重要，并且国内尚无相关文献和研究。

本试验通过记录CBCT校准和3个客观因素数据，采用回归分析研究其间关系，主要目的为：(1)探究各方向上主要影响因素；(2)通过客观因素量化值和回归方程预测靶区位移，从而优化放疗计划设计；(3)采取科学可行的手段削弱客观因素影响，从而在未来降低CBCT校准误差，即减少治疗中靶区位移。

1 资料与方法

1.1 研究对象

筛选2018年9月—2019年9月于河北北方学院附属第一医院放疗科收治住院的前列腺癌术后患者10名(中位年龄65.6岁，52～73岁)。

纳入标准：①术后插入尿管；②身体质量指数(body index mass,BIM)在18～25之间，且无腹腔积液；③生殖泌尿系统其他功能和除前列腺特异性抗原外，其他生理生化指标均正常。

排除标准：①前列腺肥大，严重钙化；②直肠息肉，痔疮(不利于标记物植入)；③其他不利于放疗的疾病。

患者Gleason评分[5]：≤6分1例，7分1例，≥8分8例。所有患者自愿签署知情同意书，本试验经过河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 设备与方法

1.2.1 试验设备

(1) 配备CBCT可执行VMAT的医科达Synergy加速器(医科达，瑞典)；(2)Visicoil helical线性金标记物(IBA，比利时)；(3)Aixplore彩色多普勒超声诊断仪(SuperSonic，法国)；(4)VBM气囊测压表(VBM，德国)。

1.2.2 图像引导放疗

(1) 标记物植入。治疗开始前，采用经直肠超声引导术和细针抽吸术[6-8]将3枚标记物植入前列腺癌靶区不同层面，三维空间间距≥15 mm。

(2) 计划CT扫描。采用仰卧位行盆部扫描，除前列腺区域0.5 mm外，其他区域层厚3 mm，以保证靶区分辨率。要求禁饮食，膀胱、直肠完全排空，且历次治疗状态相同[9]。

(3) 计划设计。采用Monaco计划系统，影像学可见前列腺(精囊腺视情况而定)及包膜肿瘤区域定义为大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV)；影像学可见盆腔肿大淋巴结定义为盆腔阳性淋巴结GTV(lymph node GTV,GTV_nd)；前列腺(精囊腺视情况而定)和相关淋巴结引流区定义为临床肿瘤体积(clinical target volume,CTV)；CTV边界基础上外扩0.8 cm(后方0.5 cm，以保护直肠)定义为计划肿瘤体积(planning target volume,PTV)。PTV处方为67.5 Gy/25次，每周5次，治疗模式选择Pareto模式下1F2A(一野二弧)，每弧最大子野数为100。

(4) CBCT扫描。正式治疗开始后每位患者共接受10次分次治疗前CBCT扫描(每周2次)，校准数据均用于调整摆位。记录并计算每位患者每个方向上10次CBCT校准位移平均值。

1.2.3 直肠肌肉张力测量

于加速器机床上同治疗时状态，每位患者共接受10次分次治疗前B超测量(每周2次)。利用2～10 MHz高频线阵探头测量3个方向上直肠肌肉杨氏模量值：于左/右侧股骨头正下方2 cm，视患者脂肪厚度设置深度15～25 cm处测量左右方向上直肠肌肉回声及肌纤维走行；于耻骨联合正下方2 cm，视患者脂肪厚度设置深度5～10 cm处测量前后方向上回声及肌纤维走行；于肛门，设置深度2～3 cm处测量头脚方向上回声及肌纤维走行。选择剪切波超声弹性成像(shear wave elastography，SWE)模式，设置13 mm×13 mm方形选择框于测量肌肉处。方形选择框内颜色填充均匀约10 s后冻结图像，开启Q-BOX功能将测量区域设置为直径5 mm圆形选择框，自动计算该选择框内肌肉组织杨氏模量值[10-12]。记录并计算每位患者每个方向上10次SWE计算的杨氏模量值平均值。

1.2.4 IAP测量

于加速器机床上同治疗时状态，每位患者共接受10次分次治疗前IAP测量(每周2次)。对已插入弗雷氏尿管的患者，由护士利用气囊测压表，按照IAP标准测量方法和流程测量膀胱内压并通过换算公式得到IAP[13-14]。记录并计算每位患者10次IAP平均值。

1.2.5 盆腔骨骼影响计算

利用3枚标记物CBCT校准位移和Bernchou等[15]开发算法量化盆腔骨骼影响，即计算误差均方根(root mean square,RMS)。RMS为利用CBCT投影图像所计算出的因盆腔骨骼导致的射线衰减对3枚标记物中心点校准精度所造成的影响和误差。例如：第i张CBCT投影图像3枚标记物中心点左右方向上RMS算法如式(1)所示。

(1)

式中：i为CBCT投影图像编号，本试验CBCT扫描1次共获得660张投影图像，即i为1至660中任意整数数字；j为标记物编号，j即为1、2、3中任意数字；n为标记物数量，即n=3；xi,j为第i张CBCT投影图像上，编号为j的标记物左右方向上CBCT校准位移。计算每位患者每个方向上，每次CBCT校准后660张投影图像RMS平均值和10次CBCT校准后总平均值：RMS盆腔骨骼。

1.2.6 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行处理。

② 采用Pearson法分析3个方向上CBCT校准位移同直肠肌肉张力等3个单因素之间关系，计算相关性系数R(R绝对值于0～0.1间为无相关性，0.1～0.4为弱相关，0.4～0.6为中度相关，0.6～1为强相关)，显著性检验采用双侧检验(α=0.05)，以P<0.05为结果具有统计学意义。

③ 将相关性分析结果具有统计学意义的因素纳入回归分析。

2 结果及分析

2.1 计量资料描述

计量资料描述结果如表1所示，其中所有患者IAP值均处于正常范围以内:(5±2.9)mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。

表1 计量资料描述结果Table 1 Description results of measurement data

2.2 相关性分析

患者3个方向上CBCT校准位移同直肠肌肉张力、IAP和盆腔骨骼3个单因素相关性分析结果如表2所示。左右方向上，CBCT校准位移同3个单因素均呈弱或无相关，结果不具有统计学意义；前后方向上，CBCT校准位移同直肠肌肉张力呈强相关，同IAP呈中度相关，结果均具有统计学意义，同盆腔骨骼呈无相关，结果不具有统计学意义；头脚方向上，CBCT校准位移同IAP呈中度相关，结果具有统计学意义，同直肠肌肉张力和盆腔骨骼均呈弱和无相关，结果不具有统计学意义。

表2 相关性分析结果Table 2 Results of correlation analysis

2.3 回归分析

前后方向上，对直肠肌肉张力(X1)和IAP(X2)同CBCT校准位移(Y)的关系行多重线性回归分析。

(1) 模型拟合决定系数：复相关系数R为0.704，决定系数R2为0.495，结合左右两侧较对称的标准化残差直方图(图1)和散点基本靠近斜线的标准化残差P-P图(图2)，认为模型拟合良好。

图1 前后方向上标准化残差直方图Figure 1 Standardized residual histogram on anterior-posterior direction

图2 前后方向上标准化残差P-P图Figure 2 Standardized residual P-P diagram on anterior-posterior direction

(2) 表3显示了最终使用的模型中的回归系数值及其标准误差和P值，可以看出直肠肌肉张力对CBCT校准位移影响大于IAP。根据表中各影响因素及偏回归系数得出回归方程：Y=85.266-14.782X1-8.559X2。

头脚方向上，对IAP(X)同CBCT校准位移(Y)的关系行一元线性回归分析。

(1) 模型拟合决定系数：R2为0.837，标准估计的误差为0.128，结合左右两侧较对称的标准化残差直方图(图3)和散点基本靠近斜线的标准化残差P-P图(图4)，认为模型拟合良好。

图3 头脚方向上标准化残差直方图Figure 3 Standardized residual histogram onsuperior-inferior direction

图4 头脚方向上标准化残差P-P图Figure 4 Standardized residual P-P diagram onsuperior-inferior direction

(2) 表3显示了最终使用的模型中的回归系数值及其标准误差和P值，根据表中影响因素及回归系数得出回归方程：Y=-22.466+17.974X。

表3 回归系数Table 3 Regression coefficient

3 讨论

直肠肌肉中，左右、前后方向上张力主要来自不随意的内括约肌运动，由相关性分析结果可见，内括约肌左右方向上张力对前列腺癌靶区左右方向位移影响很小，但前后方向上张力是造成靶区前后方向位移的主要原因；头脚方向上张力主要来自不随意的直肠纵肌运动，由相关性分析结果可见，直肠纵肌头脚方向上张力对前列腺癌靶区头脚方向上位移影响很小。因此，如何限制内扩约肌运动对降低前列腺癌靶区前后位移意义重大。

直肠内括约肌属于平滑肌，具有延展性。该肌充分舒张，保证了肛管足够扩张，但内括约肌通常处于不自主的持续收缩状态，从而关闭肛门避免粪便泄露，这是该肌最主要功能[4]。

内括约肌张力易受外界短暂性刺激而增强，例如胃肠胀气和稀薄大便刺激直肠壶腹，可引起反射性肌张力增强。更重要的是，内括约肌具有消化道环肌固有特性，即易痉挛。一般持续性有害刺激，均可引起该肌痉挛，例如药物灌肠、肛隐窝炎、痔核、痢疾、直肠炎以及交感神经过度刺激。持续性痉挛将会使该肌组织结构发生改变，导致永久性挛缩，即内括约肌失弛缓症。由于内扩约肌受到短暂性或持续性刺激导致张力变化，会对前列腺癌靶区前后位移造成显著影响。因此，前列腺癌患者放疗前尽量避免受到上述刺激，若有相关陈旧病史患者应尽量治愈后再行放疗，同时对患者进行适当治疗适应性训练，减轻心理压力，以防交感神经过度紧张，从而降低对前列腺癌靶区前后位移影响。

正常IAP主要依靠重力、器官形态和均匀压力维持[16]。由相关性分析结果可见，前列腺癌患者IAP变化是造成靶区头脚方向位移的主要原因和前后方向位移的次要原因。

就重力来说，腹腔内容物下降，其质量会显著增加下腹部(例如膀胱、前列腺)压力。在前列腺癌患者放疗中，BMI不仅对图像引导校准影响较大，而且异常BMI值的肥胖患者腹部脂肪重力伴随体位或腹内容物变化可使下腹部IAP升高3倍。另外，在摆位固定患者过程中，不确定的热塑模紧张程度和扣模力度均会影响腹部脂肪位置。上述影响均会造成前列腺靶区显著位移。就器官形变来说，呼吸运动，即横膈膜平复运动造成上腹脏器形变对IAP有一定影响，会升高下腹部压力。就均匀压力来说，腹腔内含足够自由移动并维持和传导正常IAP的液体，若出现腹腔积液现象则会由液体均匀传递压力并升高下腹部压力。总之，前列腺癌患者放疗前需控制BMI，平静呼吸且吸除腹腔积液。

本试验纳排标准剔除了BMI异常和存在腹腔积液的患者，因此IAP变化主要受到呼吸运动影响。因此，前列腺癌患者治疗时一定要保证平静呼吸，避免胸部剧烈运动，若患有导致呼吸异常的肺、心疾病患者应尽量治愈后再行放疗，同时对患者进行适当呼吸适应性训练，从而降低对前列腺癌靶区头脚和前后位移影响。

综上所述，在左右方向上：3个影响因素对前列腺癌CBCT校准数据影响均微弱且不规律。但多次相似随机试验结果表明[1-3]，左右方向上CBCT校准数据均较小，故该值经多次平均后可作为经验数据直接使用。

在前后方向上：主要影响因素为直肠内扩约肌前后方向运动造成的直肠肌肉张力变化，次要影响因素为腹部脂肪前后方向重力造成的IAP变化。利用所得回归方程，可通过自变量较准确地预测CBCT校准数据。

在头脚方向上：主要影响因素为呼吸运动导致器官形变造成的IAP变化。利用所得回归方程，可通过自变量较准确地预测CBCT校准数据。

总之，在前后和头脚两个方向上，可通过量化影响因素和回归方程，预测前列腺癌靶区位移，从而优化放疗计划设计和降低图像引导校准误差；同时，未来可采取必要、可行手段，降低靶区位移。

另外，本试验所提供的研究思路或许对其他肿瘤靶区[17]，例如直肠癌靶区位移具有参考价值。

4 结论

前后方向上直肠肌肉张力和头脚方向上IAP是造成前列腺癌靶区位移主要因素，结果对优化放疗计划设计和提高图像引导精度具有重要意义，同时为未来降低靶区位移提供了方法学指导。

试验所取得结果具有较大临床价值，同时开辟了新研究思路，但试验仍具有一定局限性：(1)样本容量较小，需扩大样本数量；(2)SWE测量方法有待改进，3个方向上测量均通过不同组织，会造成测量误差，直接经肛门彩超或许能有效解决该问题；(3)IAP未分方向，仅测量了总IAP值，未量化各方向IAP值，尚需研究各方向分压测量方法。