儿童心脏移植围术期处理

张帅，郑珊珊，廖仲恺，刘盛，侯剑峰（中国医学科学院北京协和医学院，国家心血管病中心，阜外医院成人外科中心，北京 100037）

儿童心脏移植是治疗年龄＜18 岁的终末期心衰患者的重要治疗手段［2］，主要用于治疗晚期心肌病、无法常规矫治伴严重心力衰竭/ 缺氧的复杂先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）以及经姑息或常规矫治仍不能改善症状的不可逆心脏病。自1967年美国 Adrian Katrowitz 实施世界第1例儿童心脏移植手术以来，已有超过14 000例儿童心脏移植在国际心肺移植学会（International Society of Heart and Lung Transplantation， ISHLT） 登记。近年来，全世界每年完成约500例儿童心脏移植手术。国内自1995年开展首例儿童心脏移植以来，中国心脏移植注册登记病例已超过130例，特别是年龄＜5岁的心脏移植受者的手术数量相比国外差距巨大［1］。本文根据ISHLT最新指南的相关内容，结合国内近年研究成果展开探讨，以期对我国儿童心脏移植受者围术期管理有所帮助。

1 术前评估

1.1 病因学分析：与成人不同，儿童心脏移植适应证以CHD和心肌病为主。我国儿童心脏移植受者原发病占比依次为：心肌病（83.7%）、先天性心脏病（13.5%）、其他（2.7%）。ISHLT报告指出，超过80%的患儿因诊断为CHD或扩张性心肌病进行心脏移植。儿童心脏移植受者的主要适应证因年龄段各异，详见表1［2］。对于左心发育不良综合征和相关的单心室畸形患儿，多数儿科心脏中心采取以Norwood手术作为一期手术的多阶段姑息治疗策略。先前心脏移植在这一人群中占比小，但随着外科手术的改善，越来越多的单心室患儿在Norwood或Fontan手术后存活，但姑息手术后期病情恶化不可避免，仍需要心脏移植。这一进展已经影响到目前的移植人群构成。

表1 各年龄段儿童心脏移植适应证

1.2 一般项目评估：ISHLT指南建议，所有CHD患者都应对胸部异常解剖进行详细的评估（通过心脏MRI或胸部CT成像技术）以指导手术策略、评估肺血管阻力（pulmonary vascular resisitence，PVR）、确定肺血流来源、评估主要静脉和动脉以及胸壁静脉侧支情况、是否存在慢性或术前感染，是否存在其他器官系统疾病影响移植术后治疗或无法被移植缓解以及定量评估针对人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的抗HLA抗体，评估患儿及其家属可能影响移植后依从性的社会心理环境［3］。小儿心脏移植受者术前评估详见表2［4］。

表2 儿童心脏移植评估的推荐试验

由于很少能有与受者尺寸完全相符的供者器官，并且与成人相比，儿童心脏移植供者数量更加有限，因此在选择供者时常面临器官大小不匹配的情况。考虑到较小的供体可能不能为受者提供足够的心输出量，大多心脏中心避免选择低于受者体重的75%～80%的供者。使用过大的器官在儿童移植中十分常见，但明显过大的供心植入十分困难，并且常常导致胸骨闭合延迟，进而延长手术和缺血时间。并且在移植术后早期，过大的供心会导致术后“大心脏综合征”，主要表现为高血压和中枢神经系统并发症。但对于存在即刻死亡风险的受者，过大的供者心脏可扩大受体的供心选择范围并缩短移植等待时间，降低等待移植过程中病死率。

1.3 肺动脉高压：右心导管术可评估心衰患者的血流动力学参数，如PVR和心输出量等。ISHLT指南建议，应对所有成年移植受者定期 （每隔3～6个月）行右心导管术，直到心脏移植。不提倡将其用于儿童移植受者的常规监测［3］。有证据表明即使患儿术前PVR高于成人PVR安全值，儿童患者仍可安全进行心脏移植，但必须仔细评估术后右心室功能不全发生的风险［5］。美国心脏协会科学声明建议，对于存在心脏移植适应证且肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）≥6 Wood Units×m2和/或 跨 肺 压 差（transpulmonary pressure gradient，TPG）＞15 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）的患儿，若使用正性肌力药物或肺血管扩张剂使PVRI＜6 Wood Units×m2或TPG＜15 mmHg，那么心脏移植是可行的［6］。值得注意的是，由于许多接受心脏移植评估的儿童患有终末期CHD，在肺循环血流有多个来源的情况下评估PVR是具有局限性的。

1.4 机械循环支持：对于药物治疗不能稳定的心衰患儿，可使用机械循环支持（mechanical circulatory support，MCS）作为心脏移植前过渡治疗。ISHLT数据显示，2017年进行移植的患儿中37%使用MCS，其中绝大多数为VAD。VAD的选择取决于支持对象、支持时间、患者体型大小和患者心脏解剖等因素。尽管出血是儿童VAD植入后的一个重要并发症，但目前因出血事件导致死亡的情况很少发生。ISHLT指南建议：① VAD可作为无法脱离正性肌力药物支持且存在至少1个其他主要器官系统早期可逆性功能障碍患儿的移植过渡治疗；② 对于心跳骤停或心源性休克合并肺功能损害的患儿，应考虑使用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）；③ ECMO或临时VAD可作为可逆性心力衰竭患儿心肌恢复的过渡治疗；④ 双心室辅助装置可用于使用LVAD不能取得稳定血流动力学的患儿；⑤ 对于需要心脏移植前长期过渡治疗的单心室循环新生儿，在仔细评估预期等待时间和供体稀缺后才可使用ECMO［7］。

在我国，ECMO是儿童心脏移植的主要辅助措施，且常用于术后。对于使用ECMO的患儿，ISHLT指南建议：① ECMO提供的循环支持应足以在等待心肌恢复的同时提供足够的血液灌注和氧气输送；② 对于ECMO支持期间出现的左心扩张应积极治疗，因其会影响肺功能及左心室功能的恢复［5］。

2 术后管理

移植术后循环管理非常重要，供心由于发生过缺血缺氧，常存在心肌功能异常。对于多数受者，术后短期应用小剂量正性肌力药物是有益的，其选择取决于心率、肺血管阻力等血流动力学因素。其中异丙肾上腺素由于存在变时作用、正性肌力作用和肺血管收缩作用而得到了更多的应用。

2.1 原发性移植物功能障碍：原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）是儿童心脏移植术后的严重并发症。原因包括供体、受体以及手术过程中的风险因素3个方面。供体因素包括供体年龄、供体器官保存不良、血型不符。受体原因包括肺血管阻力升高、胸骨切开术史、术前诊断为CHD或需要ECMO支持。手术中风险因素包括缺血时间、供体-受体性别/体重不匹配。对于PGD，应首先使用正性肌力药物支持。当内科治疗无效时应使用MCS。若采用ECMO治疗PGD，ISHLT指南建议：治疗期间应使用临床和超声心动图指标评估心肌是否恢复，并根据供心恢复情况决定是否撤机［5］。

2.2 免疫抑制治疗：与成人相比，儿童心脏移植受者需考虑生长障碍这一特殊问题，这使儿科移植中心倾向于采用类固醇最小化和避免的方案，但可能需要诱导治疗才能成功。ISHLT注册报告表明，71%儿童移植受者接受过某种形式的诱导治疗，52%受者使用多克隆抗胸腺细胞球蛋白进行诱导治疗。尽管未发现采取诱导治疗与长期存活率有关，但有较低的移植术后同种异体移植心脏血管病变发生率［8］。对此，ISHLT指南建议：① 对于移植患儿，通过停用类固醇实现免疫抑制最小化是一种常见且安全的方法。若未出现临床排斥反应，应尽量减少或停用类固醇，但应密切监测；② 若计划移植后避免使用类固醇，应常规使用多克隆抗体进行诱导治疗；③ 在接受移植的患儿中，应监测生长和青春期发育并注意类固醇所致骨科疾病相关体征和症状的发展［5］。

对于儿童移植术后免疫抑制维持治疗，ISHLT指南建议：① 术后维持性治疗应包含钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），对于高免疫风险患儿（例如存在供体特异性抗体证据的致敏受者），他克莫司可作为首选；② 大多数患儿应该接受抗代谢药物或增殖信号抑制剂作为辅助治疗；③ 如果患儿无法耐受辅助治疗，应在评估排斥反应史和免疫风险后决定是否用另一种药物替代。对于有良性排斥反应病史的患儿，可考虑他克莫司单一治疗。对于被诊断为CAV的患儿，可使用雷帕霉素靶蛋白抑制剂；④ 当体内存在预先形成的同种异体抗体且供体特异性交叉配型阳性，应接受诱导治疗，并使用以他克莫司为基础的包含类固醇和霉酚酸酯或雷帕霉素靶蛋白抑制剂的“三联疗法”；⑤ 对于接受ABO血型不合的移植患儿可使用“三联疗法”，且不会增加排斥反应风险［5］。

近年来，我国90%以上的心脏移植受者接受过免疫诱导治疗。并且几乎全部使用白细胞介素（interleukin-2，IL-2）受体拮抗剂。阜外医院经验认为对于反复发生心内膜心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB）证实的排斥反应的儿童移植患者，可将环孢素更换为他克莫司且效果良好。并且建议无论胆固醇是否增高均应服用他汀类药来降低术后短期和长期病死率。

2.3 排斥反应和血药浓度的监测：ISHLT指南建议：① 对于年龄较小的患儿（特别是婴儿患者），可以考虑使用超声心动图替代EMB来监测移植后急性排斥反应；② 对于年龄较大的儿童，不推荐常规使用非侵入性手段（心电图、影像学或生物标志物）作为监测急性排斥反应的主要手段；③ 心脏移植的患儿中，每日两次给药后（他克莫司或环孢素），应监测服药后12 h血药浓度水平；④ 当出现持续的排斥反应、对药物剂量存在怀疑或评估医从性时，应对血药浓度进行间歇性监测；⑤ ABO血型不合的患儿的免疫抑制管理和排斥反应监测类似于ABO血型相合的儿童受者［5］。

阜外医院对262例心脏移植受者于术后3周、3个月、6个月及12个月常规行EMB，病理显示Ⅲa级排斥反应发生率分别为0.9%、3.1%、3.7%和1.8%［9］。阜外医院对连续11例单中心儿童心脏移植患者术后行EMB，病理检测发现儿童Ⅲa级排斥反应率为18.2%，未发生＞Ⅲa级排斥反应。目前无创检查特异性较低，且不能揭示具体的病因，尚不能替代EMB。无创检查的高敏感性和活检诊断的高特异性结合是临床监测排斥反应的方向。

2.4 肾功能不全、感染和胃肠道并发症：肾功能不全是移植患儿常见的长期术后疾病。术前慢性心力衰竭，术中体外循环的应用、术后低心排血量以及CNI的使用都可导致肾功能恶化。ISHLT指南建议：① 对于术后出现急性肾损伤的患儿，使用多克隆抗体诱导免疫抑制延缓或避免使用CNI的使用有利于肾功能恢复；② 若合并慢性肾脏疾病，CNI应降至维持有效免疫抑制所需最低水平；③ 使用钙通道阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂对术后高血压进行控制可避免慢性肾脏疾病［5］。

免疫抑制剂的长期使用使得儿童移植术后感染十分常见。细菌感染是严重感染的最常见原因，约占42.5%。在术后30 d，凝固酶阴性葡萄球菌是最常见的致病菌，通常与设备相关性感染或其他院内感染有关［10］。因此，应在术后尽快处理埋线和插管，给予短疗程抗菌药物预防伤口感染［11-12］。侵袭性真菌感染在严重感染患儿中也很常见，且均与移植前侵入性操作（例如ECMO、VAD、开胸手术）相关，因此ISHLT指南建议，对于心脏移植围术期开胸和/或行ECMO支持的婴儿（＜1岁）应考虑静脉注射抗真菌药物预防感染。并且在心脏移植后最早3个月至最晚24个月应预防耶氏肺孢子虫［5］。

胃肠道并发症在儿童心脏移植术后也很常见，包括胰腺炎、胆囊炎、胃肠道穿孔等［13］。考虑到移植术可能引起应激性溃疡，因此应使用H2受体拮抗剂，该治疗应持续至类固醇减量或撤药。当患儿出现厌食、体重减轻或腹痛等临床症状，应考虑到胰腺炎。胰腺炎患儿可采取胰腺休息策略，直到生化检测恢复正常和临床症状消失。

3 未来展望

目前，我国儿童心脏移植仍处于起步阶段，经验不足导致对儿童心脏移植缺乏全面的认识，手术量区域差异较大。此外，由于传统观念影响，器官捐献率低，直接导致儿童心脏移植供/受体比例较成人严重失衡。但随着我国器官移植管理理念与国际的接轨，器官捐献数量不断上升，心脏移植疗效改善显著，且总体费用明显低于国际水平，因此我国儿童心脏移植将会迎来快速发展的崭新时代。