4D-CT影像组学模型鉴别甲状旁腺良性病变与淋巴结的应用初探

苏童，陈钰，赵伦，李秀丽，王曼，刘春晓，朱振宸，刘昊喆，张竹花，胡亚，廖泉，邢小平，金征宇

原发性甲状旁腺功能亢进症是一种常见的内分泌疾病，多因甲状旁腺腺瘤或良性增生所致，以甲状旁腺激素分泌过多为特征，主要治疗方式为手术切除异常甲状旁腺组织。甲状旁腺腺瘤与增生虽然在病理学上表现不同，但均为良性结节，且对其临床治疗方法相似。随着影像诊断技术的发展，对病灶的术前定位更精确，微创甲状旁腺病变切除术成为大多数病例的首选治疗方法，术后并发症更少。因此，术前影像学检查对甲状旁腺病变的准确定位和诊断具有重要作用。

对责任病灶的准确定位以及对甲状旁腺区结节的准确定性(与淋巴结或异位甲状腺组织的鉴别等)是甲状旁腺疾病影像诊断的主要挑战。99m锝-甲氧基异丁基异腈(99mTc-sestamibi，99mTc-MIBI)显像和甲状旁腺超声检查是诊断甲状旁腺疾病的常规影像学方法，但存在相应的局限性：如果病灶没有典型的高摄取，MIBI显像很难精确定位病灶；超声诊断高度依赖于操作者的经验和技术，且仅限于通过形态学特征区分甲状旁腺结节与颈部淋巴结。在MIBI显像和超声诊断困难或无法获得一致性结论时，CT通常作为替代影像学检查方法[1]。2006年，Rodgers等[2]引入了4D-CT扫描方案并对其进行了广泛的研究。在甲状旁腺病变术前诊断方面，4D-CT的敏感度为70%～90%，与MIBI显像和超声相当；而在MIBI显像和超声诊断困难的复杂病例或复发性病变中，4D-CT具有明显的诊断优势[3]。甲状旁腺病变是富血供的组织，其4D-CT表现为快速增强和快速廓清的强化模式，不同于颈部淋巴结。鉴于甲状旁腺解剖位置的特点及异位甲状旁腺的好发部位[3]，主要应与位于甲状腺周围及上纵隔区域的颈部VI和VII区小淋巴结进行鉴别。但是，并非所有的甲状旁腺腺瘤均表现为典型的、不同于颈部淋巴结的快速增强和快速廓清的强化模式，若是不能意识到此强化特点的异质性，不可避免会漏诊误诊的结果[4]。因此，除了增强模式外，若能综合整个病变的影像学数据建立预测模型，或可为甲状旁腺疾病的影像学鉴别诊断提供客观的辅助诊断信息。

影像组学是一种新兴的图像处理方法，通过提取高通量的定量特征来建立合适的模型，以辅助疾病诊断、治疗效果评估和预后预测。已有研究表明，CT影像组学对于颈部淋巴结病变具有一定的诊断优势和预测价值[5-6]。基于4D-CT鉴别甲状旁腺腺瘤或增生与颈部淋巴结的定量方法的相关研究较少，CT影像组学模型具有应用前景。因此，本研究旨在探讨基于4D-CT的影像组学模型在鉴别甲状旁腺病变与淋巴结方面的诊断效能，同时对基于单期CT与多期CT图像的组学模型的诊断效能进行比较。

材料与方法

1.病例资料

本研究获得本院伦理委员会批准。回顾性搜集2014年9月-2019年1月在本院诊断为原发性甲状旁腺功能亢进的105例患者的病例资料。所有患者术前行MIBI显像和甲状旁腺超声检查，但在病变诊断上未获得阳性或一致性结果，随后行4D-CT检查。纳入标准：①术前4周内行标准的甲状旁腺4D-CT平扫和多期增强扫描；②在我院行手术切除并具备完整的病理学报告，病理诊断结果为甲状旁腺腺瘤或增生；③4D-CT图像资料完整且图像质量良好、无明显伪影。最终共80例符合条件的患者被纳入后续分析，具体步骤和流程详见图1。

图1 本研究的流程图。

2.CT图像采集

使用Siemens Somotom Definition Flash双源CT机，采用标准化扫描方案，扫描期相包括平扫、动脉期、静脉期和延迟期。患者取仰卧位，扫描范围自颅底至气管分叉水平。扫描参数：实时动态曝光剂量调节(CARE Dose 4D)技术(参考管电流为165 mA)，120 kV，层厚4.0 mm，层间隔4.0 mm，螺距0.9，视野259 mm×259 mm。扫描参数值均符合2020年版《头颈部CT检查和辐射剂量管理专家共识》推荐[7]。经肘前静脉以3.0 mL/s的流率团注90 mL对比剂优维显(370 mg I/mL)，动脉期、静脉期和延迟期增强扫描的延迟时间分别30、65和115 s[8]。CT检查的有效剂量为7.44～12.07 mSv，平均(9.10±1.25) mSv，与文献报道的数值范围基本一致[8-9]。

3.影像组学特征提取

首先，由两位分别有5年和10年头颈部影像诊断经验的放射科医师在不知晓临床信息的前提下，在每例患者的各期CT图像上在甲状旁腺结节(包括腺瘤和增生腺体)内手动勾画感兴趣区，逐层勾画结节的实性成分，避开囊变或坏死区域，获得结节的容积感兴趣区(volume region of interest,VOI)。同时，选择同侧颈部II区的一个淋巴结作为自身对照，淋巴结的选择由两位放射科医师共同协商决定。淋巴结的选择标准是短径在4～7 mm，卵圆形或椭圆形，边界清晰，密度及强化均匀。淋巴结VOI的获取方法与甲状旁腺结节一致。

将勾画了VOI的原始图像上传至在线分析平台(www.research.deepwise.com)。首先对数据进行重采样以抵消空间分辨率不一致带来的干扰，然后采用小波变换算法进行滤波以提高信噪比。然后，使用PyRadiomics工具，自每个VOI中提取1262个影像组学特征。这些特征分为3类：(1)一阶特征(描述图像强度)；(2)形状特征(描述肿瘤的二维和三维形态)；(3)纹理特征(描述肿瘤的内部和表面纹理)，本研究中主要包括灰度共生矩阵、灰度大小带矩阵、灰度游程矩阵和灰度相关矩阵四大类相关参数。

此外，自所有病例中随机选取30例患者，由两位放射科医师按上述感兴趣区勾画方法，获得每例患者每一期相的VOI并提取其纹理参数，对两位医师提取的组学特征值的一致性进行评估(观察者间)；每位放射科医师在2～3周后重复第一次的步骤，对2个时间点提取的组学特征值进行一致性评价(观察者内)。一致性评价采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)，ICC>0.75为一致性良好。

4.特征选择和影像组学模型的建立

在每个单独期相或其组合的基础上，使用L1-based的方法对提取的组学特征进行筛选，选择系数非零的特征，并计算logistic回归积分得到影像组学特征系数。基于筛选的组学特征，采用L1正则化的Logistic回归分析分别建立相应的影像组学模型。正则化参数包括penalty l1、C=0.15、拟合截距=true。

5.影像组学模型的评价

在10倍交叉验证中，基于每个独立交叉的测试结果，联合计算得到各个影像组学模型诊断效能指标，评估和比较每个期相及其组合之间的效能差异。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析每个组学模型的诊断效能，计算曲线下面积(AUC)及模型预测的符合率、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。

采用Hosmer-Lemeshow检验，在训练组和验证组中创建校准曲线，来反映影像组学模型预测概率与病理诊断结果的一致性[10]。为了评估影像组学特征的明显增量效用，通过决策曲线分析来评估影像组学模型的临床实用性，决策曲线分析是通过估算该组队列中阈值概率范围内的净收益来进行的[11]。

6.统计学分析

使用IBM SPSS Statistics 22.0统计学分析软件。各组之间组学特征值的差异采用Mann-WhitneyU非参数检验，以P<0.05为差异有统计学意义。对符合正态分布的计量资料以平均值±标准差的形式表示，不符合正态分布的计量资料以中位数(最小值～最大值)表示。

结 果

1.临床资料

本研究共纳入80例甲状旁腺单发结节患者，男24例，女56例，年龄14～78岁，平均(54.0±13.3)岁。其中，10例(12.5%)为甲状旁腺结节样增生，70例为甲状旁腺腺瘤；12个(15%)结节内有囊变区。本组中甲状旁腺结节(n=80)和同侧II区淋巴结(n=80)的平均最大直径分别为11.40(5.83～32.80)和8.94(4.47～21.63) mm，差异有统计学意义(Z=-4.945，P<0.001)，平均体积分别为599.75(116.71～7831.21)和267.58(69.42～1458.63) mm3(Z=-5.368，P<0.001)。

根据Perrier等[12]提出的甲状旁腺结节位置分区方法，本组中80个甲状旁腺结节的位置分布见表1。左侧结节多于右侧结节。有52.5%甲状旁腺病变位于D、E和F区，即甲状腺后下方和前上纵隔(图2)，容易与小淋巴结相混淆，因为颈部淋巴结也常见于这些部位。

表1 甲状旁腺病变的Perrier定位 /个

2.影像组学特征

从4D-CT每期图像上分别提取了1262个影像组学特征。表2列举了每个期相所筛选影像组学特征的回归系数。基于每个单独期相的四个模型中回归系数绝对值最大的特征分别是original_firstorder_Mean、wavelet-LLL_firstorder_RootMeanSquared、wavelet-LLL_firstorder_Median和wavelet-LLL_firstorder_RootMeanSquared。

表2 基于各期图像筛选的有鉴别价值的影像组学特征及其回归系数

一致性分析结果显示，基于各期图像筛选的影像组学特征的观察者间和观察者内一致性均较好，ICC的取值范围分别为0.788～0.908和0.871～0.986。

3.影像组学模型的诊断效能

在训练组和验证组中，基于每个期相及其组合建立的影像组学模型的诊断效能指标值见表3，AUC散点图见图3。所有影像组学模型鉴别甲状旁腺腺瘤/增生与淋巴结的AUC和符合率均较高。训练组中，四期联合的组学模型的AUC最大，达0.962，相应的鉴别诊断符合率为0.873、敏感度为0.813、特异度为0.933；验证组中，基于静脉期的影像组学模型的各项诊断效能指标值最大，AUC为0.904，诊断符合率为0.835。

表3 基于各期相及其组合的影像组学模型的诊断效能指标值

基于每个单独期相及其组合的影像组学模型的校准曲线见图4。在训练组和验证组中各影像组学模型预测甲状旁腺病变的概率与病理结果之间均具有良好的一致性(P值范围分别为0.115～0.424和0.133～0.778)。在验证组中，基于静脉期和基于平扫+动脉+静脉期的影像组学模型显示出相对较好的一致性。

基于每个单独期相及其组合的影像组学模型的决策树曲线(反映鉴别诊断能力)见图5。决策曲线分析结果显示，在训练组的阈值概率的大部分范围内，基于多期相的模型比基于单独期相的模型在鉴别甲状旁腺腺瘤/增生与淋巴结方面获得了更大的净效益；在验证组中，基于平扫期和静脉期的模型具有相对最佳的净效益。此外，基于延迟期的模型在大多数阈值概率范围内的净效益最低。

讨 论

该回顾性研究结果表明，基于4D-CT的影像组学模型可作为鉴别甲状旁腺腺瘤/增生与颈部淋巴结的一种新型定量分析方法，且具有较高的诊断准确性，有助于甲状旁腺疾病的术前诊断；基于增强扫描静脉期的影像组学模型的诊断效能最高。在临床实践中，平扫期和动脉期在识别病变与周围组织结构之间的关系方面也提供了大量参考信息。因此，考虑到减少辐射剂量，而鉴于延迟期扫描未能显示出更高的诊断效能，临床实践中可考虑不进行延迟期扫描。

与MIBI显像和超声相比，4D-CT在甲状旁腺腺瘤定位诊断方面的敏感度可达55%～87%[8,13]，尤其是在复杂病例中更具优势。尽管4D-CT在甲状旁腺疾病术前诊断中的应用越来越普遍，但多期CT扫描的辐射剂量问题值得思考。有学者认为，单期CT扫描在定位诊断方面的准确性并不亚于多期CT扫描，尤其是对于在动脉期表现出独特的快速早期强化特点的病灶。有学者对传统4D-CT扫描的优化进行了一系列探索，并在甲状旁腺病变的鉴别诊断方面取得了良好的效果[8,14-17]。但是，目前尚未见对于甲状旁腺腺瘤和淋巴结鉴别方面最佳扫描方案进行探讨的文献报道。

在多期扫描中，动脉期对富血供腺瘤与淋巴结的鉴别诊断价值最大、诊断准确性最高。本研究结果也显示出相似的结果，基于单一动脉期的影像组学模型获得了良好的鉴别诊断能力。但值得注意的是，与单纯动脉期相比，联合多期扫描建立的诊断模型，大多数诊断效能指标值都有所提高，提示经影像组学方法处理提取的CT图像定量数据的联合诊断具有附加价值。

本研究结果显示，基于常规影像的增强模式可能不再是单一的参考指标，在影像组学分析中，其它的病变特征，如本研究结果显示在影像组学特征中小波特征则更具权重。此外，以往的研究大多采用定性分析的方法，依赖于对多期扫描中病变强化模式的主观分析，主观偏倚较强。本研究结果显示，基于单一静脉期的影像组学模型的AUC值(0.904)最大，相应的诊断符合率为0.835、敏感度为0.886、特异度为0.785。我们认为上述结果是合理的，因为无论是甲状旁腺结节还是淋巴结的强化，在静脉期比动脉期更加均匀，基于静脉期建立的诊断模型可以充分反映病变整体的异质性。此外，动脉期存在的邻近头颈部静脉的放射状伪影以及病变内囊性成分等均会增加病灶分割的难度。影像组学特征(如强度、形状、纹理或小波特征参数)可以提供关于病变异质性的定量数据，与病灶的其它特征(如大小、强化程度等)是不同的且具有互补性，并提供了一种客观的定量描述方法。

此外，基于平扫期的影像组学模型亦具有相对较高的诊断效能(训练组：AUC=0.950，符合率=0.877；验证组：AUC=0.892，符合率=0.815)。因此，对于不能进行增强CT检查的患者，如既往有对比剂过敏史、严重肾功能衰竭或对辐射剂量存在顾虑的患者，CT平扫也能成为一种有价值的选择。

此外，本研究结果显示基于延迟期或延迟期与其它期联合的影像组学模型并没有获得更好的诊断效能，出于减少辐射暴露剂量的考虑，笔者认为在临床实践中可不进行延迟期的扫描。一些机构将扫描方案调整为3期，不再进行延迟期扫描，结果显示对甲状旁腺腺瘤定位诊断的敏感度并无明显降低[16,18]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较小，因此对研究结果需结合临床实际进行谨慎解读。但是，本研究中采用的是标准4D-CT扫描方案，在大型医疗机构中普遍应用[19]，这使得未来进行多中心大样本量的前瞻性研究成为可能，从而可进一步验证本研究获得的初步结果。第二，本研究的入组患者均为首诊且术前MIBI显像与超声检查结果无一致性结论的患者，而对于4D-CT扫描更具诊断优势的，尤其是顽固性/复发性疾病或多发病灶的复杂病例，在此尚未涉及，值得进一步研究。第三，本研究中选取的是甲状旁腺病变同侧的II区良性淋巴结作为自身对照，而未选取与甲状旁腺位置更接近的Ⅳ、Ⅵ或Ⅶ区淋巴结，是因为这些部位的淋巴结通常很小，勾画VOI存在困难，且容易受到颈部静脉对比剂伪影的干扰。影像组学方法是通过分析VOI的内部特征信息，提取淋巴结的一致性数据，不因位置改变而受到影响，因此笔者认为选取II区淋巴结也是合理的。第三，所有病灶分割都是由相同的放射科医师来完成的，可能会存在主观偏倚。我们试图通过随机分配所有图像、至少间隔2～3周进行重新勾画来减少此偏倚。

综上所述，基于4D-CT图像的影像组学模型可用于鉴别甲状旁腺腺瘤/增生与颈部淋巴结，是一种有效的定量分析方法。基于静脉期的影像组学模型显示出最好的诊断效能，而基于平扫期的影像组学模型或可为复杂情况的患者提供替代选择；考虑到减少辐射剂量，延迟期扫描可被省略。