机器学习、分子探针前沿技术如何帮助构建多元化人脑『地图』

近年来，随着脑内成像技术的飞速发展，人们可以通过脑图获知神经解剖学的有关细节，或是部分信号通路的脑内神经活动成像，以及部分基因表达或蛋白质表达引发大脑活动的变化情况。

目前，成熟的脑图类型主要有两种——脑分子影像和脑活动模型。然而成像形式多种多样，不同技术获取的脑图信息差异极大，难以形成结构与功能、分子活动与全脑活动的关联。

近年来，实现不同类型脑图之间的关联成为了技术发展的重点。通过建立分子和细胞活动与大脑功能之间的联系，科学家们不仅可以积累基因型-表型关联，还可以对神经活动和相关机制进行详细解读。例如，自闭症、精神分裂症和神经退行性疾病等与脑内分子活动的相关性。

为了将不同类型脑图建立联系，分子FMRI技术迎来了最新进展。这是一种新形式的FMRI技术，通过使用化学或基因编辑构造的探针结合FMRI技术监测大脑活动，使无创全脑神经成像具有接近光学神经成像方法的特异性和分辨率。

绘制脑图建立结构性认知

绘制人类大脑图谱，这项听起来疯狂且大胆的计划在2003年由艾伦脑科学研究所筹备启动。

艾伦脑科学研究所以加速了解人类大脑在健康和疾病中的运作方式为目标，不断整合脑类解剖学图像和基因表达信息，并将汇总的各类脑图数据公开访问。

艾伦脑科学研究所研究进展

人类脑图被形象的命名为“map”，其图形建立方式与全球定位系统（GPS）有异曲同工之妙。Allen人脑图谱确定了人脑中的1000个解剖点，并标明了每个点上特定的基因表达和基本的生物化学特性。科学家将相关数据编制成为“Allen Human Brain Atlas”数据库。

该数据库中除了显著标识出人类基因图谱中的每个基因在大脑上的表达区域之外，还包括了各类大脑磁共振成像（MRI）数据，对于促进正常和疾病状态下的人脑临床研究有极大帮助。

今年四月份，艾伦研究所在脑部疾病治疗方向有了最新进展，该机构宣布与生物制药公司BioMarin合作开发罕见脑部疾病的基因疗法。据悉，该合作是基于艾伦脑科学研究所开发出的工程化腺相关病毒（AAV），这些改良的病毒可以精确影响大脑中特定类别的细胞。

ALLEN发布的人脑图谱集

通过机器学习绘制大脑活动图

按照检测目的的不同，磁共振成像可以分为结构性磁共振成像（SMRI）和功能性磁共振成像（FMRI）。其中，SMRI提供有关大脑解剖结构的信息，FMRI常用于绘制大脑的功能图像。

以最简单的FMRI实验为例，让受试者在一段时间内观看视频获取视觉刺激与闭眼交替进行，通过分析FMRI数据信号识别到具有对应变化的大脑区域，这些区域即被视为刺激激活区。

受到视觉刺激被激活的脑后部视觉皮层

功能性磁共振成像（f u n c t i o n magnetic resonance imaging, fMRI）的主要方法是根据人脑功能区被信号激活时血红蛋白和脱氧血红蛋白两者之间比例发生改变，随之产生局部磁共振信号改变而进行工作。被称为血氧水平依赖法（blood oxygenation level dependent, BOLD）

在过去的几十年中，大量的FMRI研究已经表明自发性大脑活动具有特定脑区信号增强的特点。然而，以往的FMRI数据分析技术却面临极大困境。

这是由于FMRI成像过程将大脑分割成各个细小的三维单位“体素”，然后分别记录每个体素中的信号。由于体素非常小，处理软件必须对整体进行检查，找寻到一群产生相似信号值的相邻体素。

然而，在个人受到动态刺激时，例如音频、视频等，基于群组模型的分析仅能反映大约1/3的动态差异。

对此，来自加州伯克利大学的研究人员开发了新的算法模型，允许从BOLD信号中动态记录时间信息，然后利用机器学习技术生成信息与脑部活动映射。据悉，该实验利用FMRI（功能性磁共振成像）扫描技术收集数据，成功将985个常用英语单词与所对应的大脑区域绘制成图。

Semantic Maps的3D模型

“如果功能成像可以帮助临床医生区分看似相同的情况，将具有巨大的价值。”相关专家表示，这项技术正在用于帮助研究人员理清脑内复杂的结构与功能的对应关系。功能成像或可在临床医生指导早期诊断、治疗或预后决策中起到重要作用，例如帮助改善对自闭症谱系障碍或指导治疗神经退行性疾病等。

通过分子探针扩展神经成像

FMRI是通过在较短时间内连续抓取一个时间序列内相同部位形成图像，作为一项非侵入性技术，该技术具有较高的时间分辨率，无辐射损伤以及可在活体上重复进行检测等优点，已经广泛应用于脑功能研究。

传统的FMRI方法通过监测血流变化来绘制深层组织中的大脑活动，然而其动态分辨率本身较差，且血流情况也可能受到各种生理变化的干扰。对此Jasanoff表示，“BOLD法最终得到的信号通常很难归因于某个特定的神经元活动。”

因此，神经科学家很难建立单神经细胞活动和全脑功能之间的联系。而使用具有特异性分子识别功能的分子反应磁共振探针，则能够实现脑内特定化学变化的监测。

2014年，Jasanoff团队开发出了能够与多巴胺结合的磁性蛋白作为成像探针。当磁性蛋白与多巴胺结合时，会发生与多巴胺水平相关的磁性信号变化，从而绘制出脑内多巴胺释放的活动图谱。

“关于多巴胺功能或任何神经化学功能的全脑研究很少，这在很大程度上是因为没有这些工具，”Jasanoff说。“我们正在努力填补空白。”

去年，Jasanoff团队在Nature杂志发表论文，描述了使用这种基于分子识别功能的探针来确定纹状体多巴胺的释放如何对大鼠大脑产生局部刺激和全局反应。

纹状体是大脑内部负责调节奖励，动力，冲动和运动功能的部分，通常被认为是决策和各种成瘾发展的核心部分。

2020年，Jasanoff团队进一步开发了新型小分子MRI成像探针。使用一种有效的血管扩张剂，垂体腺苷酸环化酶激活多肽(P A C A P)。在接触到目标结合分子后，PACAP可以与目标分子上的蛋白质结构域结合，释放出经修饰的PACAP加强信号。

Jasannof还表示，他的实验室打算开发用于基因表达的FMRI可检测传感器。为了开展这项工作，该实验室将绘制大脑中的基因表达因滥用药物而发生变化的情况。Jasanoff指出：“我们的研究将药物引起的大脑活动与重塑成瘾大脑的长期变化联系起来。”“我们希望这些研究能够提出新的生物标志物或治疗疾病的方法。”

Jasanoff团队认为，将FMRI探针技术用于人类受试者指日可待。如果试验证明探针可以实现无创传递，无毒并且稳定，那么分子功能磁共振成像在人类中的应用将变得可行。 （摘自美《深科技》）