针药联合治疗早发性卵巢功能不全疗效的Meta分析

李晓阳 曹妍杰 羊璞 苏同生

摘要 目的：系统评价针药联合治疗早发性卵巢功能不全的疗效。方法：检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献（China Biology Medicine，CBM）等数据库关于针药联合治疗早发性卵巢功能不全的随机对照试验（RCT），检索时间为2000年1月至2020年1月。由2名研究者独立筛选文献并进行质量评价后，使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：共检索到858篇文獻，最终纳入14项RCT，其中包括962例患者。Meta分析显示，针药联合治疗早发性卵巢功能不全有效率高于单纯西药治疗（RR=1.16，95%CI为1.09～1.24，P<0.000 01）。针药联合治疗早发性卵巢功能不全患者血清FSH水平优于单纯西药治疗（SMD=-0.82，95%CI为-1.25～-0.40），P<0.000 01）。结论：针药联合治疗早发性卵巢功能不全比单独使用西药具有更好的临床疗效。但由于纳入研究的文献质量偏低，该结论还有待更多高质量大样本RCT验证。

关键词 早发性卵巢功能不全;卵巢早衰;针灸治疗;中药治疗;针药结合;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency.Methods：PubMed，Cochrane Library，Embase，CSPD，CNKI and CCD，CBM databases were searched by computer to collect randomized controlled trials（RCT） on acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency from January 2000 to January 2020.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software after 2 researchers independently screened literature and assessed the quality.Results：A total of 858 papers were retrieved，and 14 RCTs were finally included including 962 patients.Meta-analysis results showed that the efficiency of acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency was better than that of Western medicine alone [RR = 1.16，95%CI（1.09 to 1.24），P<0.000 01].The combination of acupuncture and Chinese medicinal for the treatment of patients with premature ovarian insufficiency was superior to Western medicine alone [SMD =-0.82，95%CI（-1.25 to -0.40），P<0.000 01] Conclusion：According to existing domestic research，acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency has better clinical efficacy than Western medicine alone.However，due to the low quality of the literature included in the study，this conclusion needs to be verified by more high-quality large sample RCTs.

Keywords Premature ovarian insufficiency; Premature ovarian failure; Acupuncture treatment; Chinese medicinal treatment; Acupuncture Combined with Chinese Medicinal; Meta-analysis

中图分类号：R242;R711.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.012

早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）是指女性40岁前卵巢功能明显衰退或丧失的临床综合征，以月经紊乱（闭经、月经稀发）、高促性腺激素和低雌激素为主要表现[1]。在我国，POI发病率为2.8%[2]，发病呈年轻化趋势。POI也会出现一系列围绝经期症状，如性功能障碍、不孕、血管收缩症状等，严重影响患者生命质量[3-4]。激素替代疗法目前是POI推荐的治疗方式[5]，但激素的长期使用存在不良反应及疗效不佳的问题[6]。以往研究显示，针灸联合中药能够有效调节下丘脑-垂体-卵巢轴，调节血清性激素水平，提高卵巢功能[7-9]。近年来，对激素潜在风险有顾虑及担忧不良反应的患者在临床常寻求针灸联合中药治疗POI，但尚缺乏相关的循证医学证据。因此本研究采用Meta分析方法评价针药联合（针灸联合中药）治疗POI的疗效，为临床治疗方式的多样性及增加临床疗效提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、Cochrane Library、Embase、国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献（China Biology Medicine，CBM）等数据库有关针刺联合中药治疗POI的随机对照试验。中文检索式为（“中药”AND“针刺”or“针灸”or“电针”or“耳针”or“腹针”or“芒针”or“温针”or“埋线”）and（“卵巢早衰”or“早发性卵巢功能不全”）;英文检索式为（“premature ovarian insufficiency”or“premature ovarian failure”or“primary ovarian insufficiency”or“premature menopause”）and（“acupuncture”or“needle therapy”and“Chinese herbal”）。检索时限为2000年1月至2020年1月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验。

1.2.2 研究对象

确诊为POI或卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）的患者，诊断标准参照《中华妇产科学》和《妇产科学》：年龄≤40岁;月经稀发或闭经≥4个月;同时2次促卵泡素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）水平>40 IU/L（间隔1个月以上）;雌二醇（Estradiol，E2）<73.2 pmol/L。

1.2.3 干预措施

观察组采用针灸中药联合;对照组采用西药常规疗法。疗效指标：总有效率、围绝经期症状（Kupperman）评分、血清性激素[FSH、黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）、E2]。

1.2.4 质量评价标准

由2名评价员按照Cochrane协作网的偏倚风险评价工具，对所纳入的随机对照研究进行测评，7项评价内容为：随机序列生成;分配隐藏方案;是否对研究对象及干预实施者实施盲法;对结果评价采取盲法失访偏倚;结果数据是否完整;选择性报告研究结果;其他偏移来源。根据文献具体情况逐项给予低风险、未知风险、高风险的判断。

1.3 排除标准

重复发表的文献;无法获取全文数据;研究方法设计不合理或有明显纰漏。

1.4 诊断标准

参照《中华妇产科学》和《妇产科学》：年龄≤40岁;月经稀发或闭经≥4个月;同时2次FSH水平>40 IU/L（间隔1个月以上）;E2<73.2 pmol/L。

1.5 资料提取

由2位评价人员独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如遇到分歧部分，由第三方加入讨论协助判断以解决问题。文献筛选第一步阅读题目和摘要，排除明显不符合文献后，再阅读全文，根据纳排标准确定是否纳入。资料提取包括：纳入文献的基本信息：第一作者和时间;纳入患者的基线特征，包括每组的样本量、病程、患者年龄、脱落情况等;各组干预措施的具体方法、有无随访等;结局指标以及结果数据。

1.6 统计分析

Meta分析运用RevMan 5.3进行统计分析，使用相对危险度（Relative Risk，RR）分析有效率;Kupperman评分、FSH、LH、E2、子宫内膜厚度因测量方法不同或单位不同的影响，采用标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）;二者均采用95%置信区间（CI）来表示各效应量。因为针灸疗法的临床的差异性，研究异质性均较大，所以研究均采用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献结果

共检索到相关文献858篇，其中847篇中文文献，11篇英文文献，通过阅读摘要和全文，删除重复以及不符合纳排标准的文献后，最终纳入文献14篇进行定量分析[10-23]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究表

14篇文献共纳入962例POI患者，纳入文献信息见表1。

2.3 纳入文献方法学质量评价

纳入研究中，5项研究采用随机数字表[10-11，13-14，20]，4项研究采用就诊顺序进行随机分配[15，18-19，23]，其余文献均只提及随机，未描述具体方法;纳入研究均未提及分配隐藏;所有研究均未提及盲法设置及结果评价;1项研究出现失访和脱落[21]，并提到具体原因，包括未按规定用药、资料不全及未定期随访等;纳入文献结局指标报告完整无遗漏，报告内容与文章初始计划的研究项目指标相同;纳入文献均描述了基线情况及可比性。使用RevMan 5.3软件绘制风险评估图。见图2～3。

2.4 疗效评价

2.4.1 总有效率

14项研究比较了针药联合与西药治疗POI的总有效率[10-23]，二者差異有统计学意义（RR=1.16，95%CI为1.09～1.24，P<0.000 01）。以不同的针灸方法进行亚组分析，结果显示，针刺加艾灸联合中药与西药比较差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI为1.06～1.42，P=0.007）;电针联合中药与西药比较差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI为1.06～1.43，P=0.007）;耳穴联合中药与西药比较差异无统计学意义（RR=1.33，95%CI为0.95～1.87，P=0.10）;穴位埋线联合中药与西药比较差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI为1.05～1.43，P=0.009）;针刺联合中药与西药比较差异无统计学意义（RR=1.20，95%CI为0.90～1.61，P=0.22）;灸法联合中药与西药比较差异无统计学意义（RR=1.03，95%CI为0.91～1.15，P=0.67）。见图4。

2.4.2 Kupperman评分

3项研究比较了针药联合与西药治疗POI患者的Kupperman评分[10，13-14]，2项研究的Kupperman评分方法不同，选取SMD，消除计量方法不同的影响[10，14]。结果显示二者差异无统计学意义（SMD=-0.99，95%CI为-1.98～-0.00，P=0.05）。亚组分析显示电针联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-0.72，95%CI为-2.12～0.69，P=0.32）;埋线联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=-1.53，95%CI为-2.05～-1.02），P<0.000 01）。见图5。

2.4.3 血清促卵泡素水平比较

14项研究比较了针药联合与西药治疗POI患者的血清FSH水平[10-23]，不同研究使用了不同单位（g/L，IU/L和pmol/L），选用SMD。结果显示二者差异有统计学意义（SMD=-0.82，95%CI为-1.25～-0.40，P<0.000 01）。亚组分析显示，针刺加艾灸联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-0.36，95%CI为-0.88～0.15，P=0.17）;电针联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=-1.19，95%CI为-1.51～-0.88，P<0.000 01）;耳穴联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=-2.19，95%CI为-2.98～-1.41，P<0.000 01）;穴位埋线联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-0.72，95%CI为-2.12～0.69，P=0.32）;针刺联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=0.06，95%CI为-0.56，0.68，P=0.84）;灸法联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-0.02，95%CI为-0.38～0.33，P=0.90）。见图6。

2.4.4 血清黄体生成素水平比较

13项研究比较了针药联合与西药治疗POI患者的血清LH水平[10-19，21-23]，1项研究测量时间不同（停药后3个月）[19]，选用SMD。二者比较差异无统计学意义（SMD=-0.55，95%CI为-1.11～0.01，P=0.05）。亚组分析显示，针刺加艾灸联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-0.34，95%CI为-0.93～0.25，P=0.26）;电针联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=-1.29，95%CI为-1.73～-0.85，P<0.000 01）;耳穴联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-1.46，95%CI为-3.26～0.35，P=0.11）;埋线联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-0.40，95%CI为-2.86～2.06，P=0.75）;针刺联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=0.12，95%CI为-0.50～0.74，P=0.71）;灸法联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=0.84，95%CI为0.47～1.21，P<0.000 1）。见图7。

2.4.5 血清雌二醇水平比较

14项研究比较了针药联合与西药治疗POI患者的血清E2水平[10-23]，各研究间使用不同的计量单位（ng/L，pmol/L，pg/mL），选用SMD作为效应尺度。二者比较差异无统计学意义（SMD=0.50，95%CI为-0.14～1.14，P=0.12）。亚组分析显示，针刺加艾灸联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=-0.41，95%CI为-1.91～1.09，P=0.59）;电针联合中药与西药比较差异无统计学意义（SMD=0.52，95%CI为-1.21～2.24，P=0.56）;耳穴联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=1.63，95%CI为1.21～2.05，P<0.000 01）;埋线联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=1.32，95%CI为0.68～1.95，P<0.000 1）;针刺联合中药与西药比较差异无统计學意义（SMD=0.04，95%CI为-0.58～0.66，P=0.90）;灸法联合中药与西药比较差异有统计学意义（SMD=0.64，95%CI为0.27～1.01，P=0.000 6）。见图8。

2.5 不良反应分析

纳入文献中7项研究报告了安全性与不良反应[11，13-14，16，19，21-22]，其中1项研究出现2例晕针反应[22]，1项研究出现1例胃肠道不适[11]，其余研究未出现不良反应。

2.6 发表偏倚

对针灸联合中药与西药激素治疗POI有效率、血清性激素（FSH、LH、E2）结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检测，结果显示，每个漏斗图两侧分布较不对称，说明发表存在偏倚。见图9。

3 讨论

POI又叫做原发性卵巢功能不全、卵巢早衰，欧洲人类生殖与胚胎学会认为早发性卵巢功能不全能更准确地反映疾病发展的过程，这有助于临床和科研人员对本病认识的规范化，以及提高患者对本病治疗的接受程度[24-25]。贯穿古今，中医无POI病名，根据临床症状将其归纳为“经水早断”“血枯”“闭经”“不孕”等范畴[26]。中医认为POI的发病与肾虚、瘀血密切相关[27]，二者相互为病影响五脏及冲任，使其功能失调，针灸联合中药发挥补肾益气、活血调经之功，从而推动精血化生，阴阳调和，冲任通盛，则血海如期满溢。

本研究结果显示，针灸联合中药治疗POI患者在有效率、FSH水平改善方面优于单独使用西药治疗，差异有统计学意义。在Kupperman评分、LH、E2改善水平上与西药比较差异无统计学意义，这与范美玲等[28]的研究结果类似。本研究异质性较大，其原因与针刺和中药的复杂性和特殊性相关，包括中药方剂及其剂量、针刺方法及穴位不同;以及干预的疗程不同;判定指标、疗效的标准等都可能是异质性产生的原因。

通过检索国内外数据库发现耿晓等[29]的研究同样为针灸结合药物治疗POI，但纳入研究较少，且干预方式不够统一，数据不够完整，缺少相应的症状评分，对临床指导价值不大。而我们从临床角度出发，将近年针灸疗法联合中药与西药比较疗效的文献集中进行分析，总结分析了当前主要的療效指标，并且根据临床方法不同进行了亚组分析。本研究的不足之处在于：部分纳入文献随机序列产生方法具有高风险;纳入文献均未使用分配隐藏;纳入文献未实施盲法;大部分文献未设置随访以评价远期疗效;研究中亚组分析时异质性较大及亚组分析中的纳入文献过少，致使文献的可信度及稳定性降低。

综上所述，当前研究提示针灸联合中药治疗POI是一种有前景的治疗手段，与西药比较，针灸联合中药能更有效地改善患者的临床症状，改善患者血清FSH水平，但在血清LH、E2水平方面尚未取得优势。但受目前文献质量及数量的限制，上述结论仍有待高质量、多中心、大样本的随机对照研究进一步验证。

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（2020-08-07收稿 责任编辑：张雄杰）