高频rTMS对出血性脑卒中患者认知功能障碍疗效的rs-fMRI研究

王晓，刘金岭，王栋

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作为一种新型无痛、无创的绿色治疗方法[1]。磁信号能够无衰减地透过颅骨刺激脑神经，影响局部大脑皮质的兴奋性，促进皮质代谢和颅内血液循环，改善神经系统疾病症状，促进脑功能康复[2]。rTMS因操作简单、安全、副作用少等优点被广泛用于卒中后认知功能障碍患者的康复治疗[3]。但高频与低频rTMS的疗效，以及rTMS对出血性和缺血性脑卒中的改善效果是否一致等问题目前仍未明确。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI)具有任务设计简单，结果不受研究对象理解能力影响，高时空分辨率等优点，是目前脑功能研究领域最常用的方法之一[4]。本研究分别采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评分、静息态fMRI分析高频rTMS对出血性脑卒中患者认知功能障碍的治疗效果，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月～2019年6月本院收治的单侧出血性脑卒中认知功能障碍患者120例。入选标准：经头部CT或MRI确诊为单侧基底节区出血性脑卒中；初次发病，血肿量<30ml，发病时间在一个月以内；经常规保守治疗后患者病情稳定，意识清醒；MoCA评分<26分，诊断为认知功能障碍；患者及其家属自愿参与签署知情同意书。排除标准：多发出血灶者；经手术治疗者；此次发病以前有颅脑损伤史、脑卒中史、癫痫、认知功能障碍等神经系统疾病患者；伴有心肝肾等重要器官功能衰竭、恶性肿瘤、其他出血性疾病等影响认知评定者；有MRI检查禁忌症者。根据随机数字法分为2组各60例，①研究组，男,28例，女32例；年龄55～74岁，平均年龄(64.91±4.15)岁；左侧病变40例，右侧20例。②对照组，男36例，女24例；年龄54～74岁，平均年龄(65.30±4.81)岁；左侧病变36例，右侧24例。2组患者性别、年龄、病变侧别之间比较差异无统计学意义。本研究经医院伦理委员会审核批准(2018011201)，患者及其家属自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 方法 2组患者均在接受认知康复和rTMS治疗前进行首次MoCA及MMSE评分后进行认知功能康复训练，包括定向力、记忆力、注意力、执行力、推理判断能力等，训练方法参照廖亮华等[5]研究报道进行，每次40min，1次/d，每周治疗5次，连续4周。研究组患者加用高频rTMS治疗，使用YS600型经颅磁刺激仪和多层偏心8字形线圈。患者安静平卧于治疗床，线圈与患者颅骨表面相切，中心置于标记处，即认知观察区域(左额叶背外侧)，刺激强度80%～120%运动阈值，频率5Hz，持续时间6s/次，间隔28s，刺激剂量为1050个脉冲，时间为20min，1次/d，5次/周，连续4周。治疗4周后2组再次进行MoCA及MMSE评分。

1.3 评定标准 ①MoCA评分：包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算和定向力。本量表总分30分，划界分≥26分。②MMSE评分：该量表包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间。共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道评0分，量表总分范围为0～30分。测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分。③静息态fMRI检测：使用MAGNETOM Skyra 3.0T 全身MRI系统，扫描时用极化线圈固定受试者头部，检测过程中叮嘱受试者闭眼、平静放松，尽量避免进行各种思维活动，并避免在扫描过程中入睡。分析方法采用局部脑区活动分析(局部一致性和分数低频振幅)和功能连接分析。MRI检测数据在Matlab 6.5环境下，使用SPM5分析法进行预处理和后处理。首先去除开始扫描前5个时间点数据，对余下的155个时相进行头部校正、时间校正、空间标准化等预处理。之后在Matlab 6.5环境下使用基础SPM5软件包进行数据后处理，以前额叶背外侧皮质为种子点(-37,46,36)，以6mm为半径的圆形区域为感兴趣区(ROI)，分析ROI的时间序列与全脑各体素时间序列的Pearson相关系数，对患者脑功能图像进行相关系数的Fisher-Z变换。

2 结果

2.1 治疗前和治疗4周后2组患者认知功能评分比较 治疗前MoCA及MMSE评分在2组患者间差异无统计学意义；治疗4周后，与治疗前相比2组患者MoCA及MMSE评分均明显提升(均P<0.01)，且研究组患者明显高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者治疗前后认知功能评分比较 分，

2.2 2组患者治疗4周后全脑功能连接情况分析 治疗4周后，与对照组患者相比，研究组患者与背外侧左额叶功能连接增强的脑区包括：额中回及下回、楔前叶、颞下回等；与背外侧左额叶功能连接明显降低的脑区包括：丘脑、颞中回等。见图1.1～1.2。

图1.1 对照组患者与背外侧左额叶脑功能连接有差异的脑区fMRI图

图1.2 研究组患者与背外侧左额叶脑功能连接有差异的脑区fMRI图

2.3 2组患者治疗4周后分数低频振幅及局部一致性分析 治疗4周后，与对照组患者相比，研究组患者分数低频振幅值升高的脑区包括：额下回、海马旁回、颞上回等；分数低频振幅值降低的脑区包括：额中回、梭状回、颞中回等。研究组患者局部一致性值升高的脑区包括：扣带回、缘上回、楔前叶等；局部一致性值降低的脑区包括：额眶区、脑岛、颞上回等。见图2.1～2.2，图3.1～3.2。治疗前分数低频振幅值、局部一致性值在2组患者间差异无统计学意义；治疗4周后，与治疗前相比2组患者分数低频振幅值、局部一致性值均明显提升，其中研究组患者明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

图2.1 对照组患者分数低频振幅fMRI图

表2 2组患者治疗4周后分数低频振幅及局部一致性值比较

图2.2 研究组患者分数低频振幅fMRI图

图3.1 对照组患者局部一致性fMRI图

图3.2 研究组患者局部一致性fMRI图

3 讨论

rTMS是在经颅磁刺激生物电磁学基础上发展来的一种无痛、无创、操作简便的治疗手段，目前已广泛用于神经系统疾病的治疗[5-6]。rTMS频率不同所对应的治疗效果也存在差异，高频(>1Hz)rTMS以兴奋作用为主，低频(<1Hz)以抑制作用为主[7-9]。高频rTMS可通过提升大脑局部区域的血流量和代谢水平，增强神经元细胞活性，抑制细胞凋亡，改善大脑认知功能[10-11]。相关研究显示，大脑前额叶区域主要与语言、记忆、人格等复杂的认知行为有关[12]；目前临床治疗中刺激部位主要集中于前额叶背外侧区域[13]。研究者发现，经高频rTMS刺激急性脑卒中认知功能障碍患者的左前额叶背外侧区，能够有效提升患者的认知能力，且高频rTMS对认知能力的改善作用明显优于低频[14-16]。因此，本研究将左侧前额叶背外侧区为高频rTMS治疗主要脑区和静息态fMRI观察的感兴趣区域，结果显示，高频rTMS刺激能够明显提升患者的MoCA评分、MMSE评分，改善认知功能。

静息态fMRI研究中分数低频振幅及局部一致性是反映神经元自发性活动特征的常用指标。其中分数低频振幅能够直接反映出血氧水平依赖信号变化幅度，进而显示出脑神经元的自发活动强度，分数低频振幅值升高说明神经元的自发活动增强[17]。局部一致性能够反映出给定体素与相邻体素间的相似性，量化给定体素间功能的同步性，局部一致性值升高说明神经元在时间序列上的一致性提升[18]。本研究显示，与对照组相比，研究组患者分数低频振幅和局部一致性值均明显升高，其中分数低频振幅升高的脑区包括额下回、海马旁回、颞上回等，局部一致性值升高的脑区包括：扣带回、缘上回、楔前叶等。其中额下回主要控制个人的记忆、情绪、感知、高级智能活动，当出现额叶认知功能障碍时多表现为焦虑、情绪低落或相反的方面如情绪不稳定、易激惹。海马旁回作为海马的主要皮质输入，与情绪和认知密切相关。颞上回是听觉的皮质中枢，影响人体的信息获得能力和认知功能。扣带回具有认知控制功能已得到研究证实，在大量强化学习、冲突监测的研究中均发现了扣带回参与神经网络机制[19]。缘上回能够延伸至扣带回和尾状核，与认知功能水平密切相关。楔前叶位于大脑半球内侧，涉及视空间、情景记忆、信息处理、元认识等多个认知过程。

本研究结果提示高频rTMS治疗后能够有效提升出血性脑卒中认知功能障碍患者局部神经元活性，改善认知功能。大脑功能连接为各脑区在时间和空间上是恒定的，时间序列BOLD信号具有同步性，构成具有生理功能的脑网络[20]。本研究采用高频rTMS刺激急性出血性脑卒中认知功能障碍患者的左前额叶背外侧区后患者的认知功能得到明显改善，可能机制为：额中回及下回、楔前叶、颞下回等区域与左前额叶背外侧区的功能连接强度较对照组患者明显提升，功能连接增强的脑区功能上表现出协同作用，能够改善认知网络。视觉处理中具有重要作用的颞中回，其后部在正常脑组织中与额顶叶语言控制区密切连接，增强语言功能的执行，在认知功能康复中发挥重要作用[21]。在机体平衡功能和肌张力调节中发挥作用的小脑与前额叶边缘系统密切相关，在高级认知和情绪调节中起到相应的作用[22]。