P2Y12受体拮抗剂在急性冠脉综合征患者中的应用进展

赵静，成睿珍（天津市滨海新区中医医院药学科，天津 300450）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者通过抗血小板治疗可显著降低血栓事件风险，国内外指南一致将阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的抗血小板方案作为二级预防的首选推荐[1]。但ACS 患者因疾病分型，治疗方案、基础疾病、年龄等因素，此方案中P2Y12受体拮抗剂的选择存在差异[2-10]。

目前，国内外常用的口服P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中替格瑞洛和普拉格雷被称为新型P2Y12受体拮抗剂。氯吡格雷是上市最久的品种，但因为其抗血小板活性偏低，同时又是前体药物，需要通过肝脏代谢成活性产物，容易与其他药物产生相互作用，个体差异大，临床使用中存在局限性[4]。普拉格雷也需要经过肝脏代谢，起效快，抑制血小板活性较氯吡格雷高，但出血风险较高[10]。对比以上两种药物，替格瑞洛为非前体药物，无需经肝脏代谢，起效快，效果可逆，个体差异小[11-12]。替格瑞洛因治疗效果和风险系数等优势[13]，近年来被指南予以强烈推荐[2-3]。关于普拉格雷的结论尚不统一，有研究证实该药在减少缺血事件的同时，出血风险较高[14]。而ISAR-REACT 研究提示，普拉格雷显著降低不良终点事件发生率，且未增加出血风险[15]。相比替格瑞洛或氯吡格雷，普拉格雷改善血管功能方面优于氯吡格雷和替格瑞洛[16]，但目前国内暂未上市。

本文整理了近年来国内及欧洲ACS 抗血小板治疗方案[1-10]（见表1），同时结合大数据的临床试验，进行适当分析和解读，以期为临床实践和决策提供帮助。

表1 国内和欧洲指南对急性冠脉综合征患者使用P2Y12 受体拮抗剂的推荐Tab 1 Recommendations for P2Y12 receptor inhibitor in acute coronary syndrome patients at home and European

续表1

1 ACS-PCI

1.1 NSTE-ACS

2020年欧洲颁布的《非持续性ST 段抬高型急性冠脉综合征的管理》[2]延续了2015年版NSTE-ACS 患者PCI 术后的抗血小板策略：阿司匹林联合普拉格雷[10]。此推荐与2017年《欧洲冠心病患者双抗治疗指南》[1]和2018年《欧洲心肌血运重建指南》[6]存在差异，这两部指南推荐的是替格瑞洛。但由于普拉格雷未在中国上市，对于NSTE-ACS 患者PCI 术后，国内指南对氯吡格雷和替格瑞洛进行平行推荐。

PLATO Ⅲ期临床研究[17]和TRITON-TIMI 38试验研究[14]提示阿司匹林＋新型P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛或普拉格雷）组成的双联抗血小板治疗是NSTE-ACS 患者抗血小板治疗的标准策略。国际上对替格瑞洛和普拉格雷已作为一线药物进行推荐[1-2]，这体现了强化抗血小板治疗的观点，临床上应予以借鉴。

1.2 STEMI

欧洲关于STEMI 患者PCI 术后抗血小板策略中P2Y12受体拮抗剂的推荐是替格瑞洛或普拉格雷优于氯吡格雷[6]。PRAGUE-18 实验证实了替格瑞洛或普拉格雷对于STEMI 患者PCI 术后的安全性和有效性[18]。支持同样结论的研究还有PLATO研究[13]。同样因为国内尚无普拉格雷，目前对于STEMI 患者PCI 术后P2Y12受体拮抗剂的推荐是替格瑞洛，仅在无替格瑞洛或存在禁忌证时才选用氯吡格雷（Ⅰ，B）[9]。笔者认为，这类人群在经过PCI 术后，双联抗血小板中优选新型P2Y12受体拮抗剂是更为积极抗血小板理念的表现。

2 非血运重建

非血运重建ACS 患者不良心血管事件风险远高于血运重建患者[19]。长期坚持抗血小板治疗可显著降低非血运重建ACS 患者全身动脉粥样硬化血栓风险，是重要的二级预防措施，但事实上能够规范接受抗血小板治疗的比例远低于PCI 术后患者[20]。目前国内外对非血运重建ACS 患者一致推荐的是阿司匹林联合替格瑞洛[1，3]。基于该患者群的PLATO NSTE-ACS 亚组研究也证实，替格瑞洛在主要缺血终点事件风险上优于氯吡格雷[17]。建议临床优选替格瑞洛是考虑通过增加抗血小板治疗强度来预防缺血性风险，但同时更应关注并提高的是用药依从性，以达到二级预防目标。

3 高龄因素

2018年我国颁布的三部关于急性冠状动脉综合征人群的诊疗建议中[3-5]，都将患者高龄作为独立因素进行了药物推荐。其中两部抗血小板方案中P2Y12受体拮抗剂的推荐建议都倾向于氯吡格雷[3，5]，而另一部共识对ACS 急诊PCI 患者则同时推荐了替格瑞洛[4]。国外的指南未对患者的年龄进行明确分层，但考虑普拉格雷的出血风险，对75 岁以上的患者不建议使用[1]。在老年NSTE-ACS 患者中，氯吡格雷较替格瑞洛可降低1年内的出血风险[21]。通过对比70 岁以上NSTE-ACS 老年患者应用氯吡格雷和替格瑞洛抗血小板治疗，发现氯吡格雷可以减少缺血事件的发生，同时出血风险低于替格瑞洛[22]。一项关于STEMI 的抗血小板药物研究证实了氯吡格雷在70 岁以上患者中使用的安全性和有效性[23]。对于高龄患者，抗血小板药物的使用强度应该更加谨慎，在考虑有效性的同时不能忽视安全问题。

4 联合口服抗凝药物

在ACS 患者中，有因合并房颤等疾病需要联合使用口服抗凝药物的群体。这类患者的抗栓方案更加复杂，因为房颤患者需要口服抗凝药物预防缺血性卒中，同时ACS 又需要抗血小板治疗。抗凝联合抗血小板在预防血栓的同时也增加了出血风险[24]。目前，国内及欧洲指南大多推荐抗凝＋阿司匹林＋P2Y12受体拮抗剂的三联抗栓方案[2-3，5]，时程为1～6 个月，后调整为抗凝＋P2Y12受体拮抗剂至12 个月，氯吡格雷作为P2Y12受体拮抗剂的优选，贯穿整个治疗过程。并且强调，在三联抗栓的方案中，不建议使用替格瑞洛和普拉格雷（Ⅲ，C）[1-2]。但是近年美洲颁布的《房颤患者PCI 术后抗栓治疗》[24]以及《心房颤动患者管理指南》[25]对房颤患者PCI 术后的抗血小板治疗的P2Y12受体拮抗剂均推荐了替格瑞洛。

新型P2Y12受体拮抗剂应用于ACS 房颤患者的临床试验结论不一致。RE-DUAL PCI 研究结果显示应用替格瑞洛联合NOAC 未出现安全性差异[26]。而关于抗凝药物联合阿司匹林和普拉格雷的抗栓治疗研究则提示出血风险较高，故目前在三联抗栓方案中未被推荐，建议临床仍继续沿用氯吡格雷[27-28]。

5 其他基础疾病

5.1 慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）

有研究显示，在ACS 患者中，合并CKD 群体不低于30%，这类患者因基础肾脏疾病，可能存在血小板功能障碍及异常凝血级联反应，造成出血或血栓风险较高，同时在抗血小板药物治疗时效果不理想，目前指南对于轻中度CKD 患者推荐使用替格瑞洛或氯吡格雷，重度CKD 患者推荐使用氯吡格雷[3，5]。

一项药代动力学OPT-CKD 研究显示，NSTE-ACS 合并轻中度CKD 患者应用替格瑞洛对血小板的抑制作用较氯吡格雷更强[5]。另有研究显示，ACS 合并CKD 患者的替格瑞洛治疗效果明显优于氯吡格雷[29]。尽管替格瑞洛在ACS合并CKD 患者中疗效肯定，但是其呼吸困难和出血风险不应忽视，临床使用需进行评估，不可盲目。

5.2 糖尿病

ACS 合并糖尿病的患者以血栓数量增多和血小板反应性增强为主要特征，导致血栓和出血风险都明显增高[3，5]。这类人群国内目前推荐的P2Y12受体拮抗剂是氯吡格雷或替格瑞洛。PLATO 亚组研究结果更加倾向于替格瑞洛，认为ACS 合并糖尿病患者应用替格瑞洛抗血小板治疗可降低主要复合终点风险，同时不增加出血风险[30]。这类人群的基础用药种类繁杂，在对抗血小板治疗的决策中，应考虑治疗成本以及患者依从性问题。

6 小结与展望

纵观近年来对于ACS 患者的抗血小板治疗理念，以更为积极的选择新型P2Y12受体拮抗剂为主流思想，但是患者在应用新型P2Y12受体拮抗剂过程中，因药物导致的出血或呼吸困难等不良反应、经济压力、用药频次（需2 次·d－1）等因素，导致患者依从性降低，最终更换为氯吡格雷或停药[31]。

为了提高ACS 患者抗血小板的规范治疗率，当前多项研究为未来优化P2Y12受体拮抗剂方案指明了方向。TOPIC 研究是应用阿司匹林＋新型P2Y12受体拮抗剂1 个月后调整为阿司匹林＋氯吡格雷，对比原方案，治疗效果无差异，但是安全性增加[32]。一项关于普拉格雷的研究显示，应用普拉格雷1 周后降阶梯为氯吡格雷至1年，与常规普拉格雷1年对比，获益无显著差异[33]。针对P2Y12受体拮抗剂用量（氯吡格雷75 mg qd；替格瑞洛60 mg bid；替格瑞洛90 mg bid）的实验研究，显示替格瑞洛60 mg bid 的用法具有更高的安全性和有效性[34]。同样观点的还有ELECTRA 研究，证实60 mg bid 替格瑞洛可以达到理想的抗血小板效果[35]。另一项在老年和低体质量的ACS 患者中的研究也支持该结论，通过降低普拉格雷剂量可使患者规避出血风险[36]。2019年的美国心血血管年会上公布了GLASSY 研究：老年患者PCI术后应用阿司匹林联合替格瑞洛1 个月后应用替格瑞洛23 个月，这种缩短双抗疗程的替格瑞洛抗血小板治疗新方案并不劣于标准的双抗治疗方案（双联抗血小板治疗12 个月后阿司匹林单药治疗12 个月）[37]。这无疑扩宽了新型P2Y12受体拮抗剂应用的思路。在ACS 患者的抗血小板治疗方案中，不应局限在品种的选择上，在时程和剂量方面的优化也可增加临床获益，同时提高患者依从性。