Alirocumab治疗心血管疾病的有效性与安全性meta分析

彭词艳，陈景，李斯妮，李健和，彭六保，王铸辉（.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 400；.湖南省中医药大学附属第一医院，长沙 40000；.中南大学湘雅医学院，长沙 400；4.湖南省医疗器械检验检测所，长沙 4004）

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是血脂异常和心血管疾病的主要影响因素之一，降低LDL-C 是心血管病一级预防和二级预防的主要目标。2016年《中国成人血脂异常防治指南》[1-2]修订版数据显示：“中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%，较2002年呈大幅度上升”。血清LDL-C水平的升高将导致我国心血管病事件每十年增加约920 万。降低LDL-C 的水平，可稳定、延缓或消退动脉粥样硬化病变，并能显著减少心血管病的发生率、致残率和死亡率。国内外血脂异常防治指南均强调，LDL-C 在心血管发病中起着核心作用，提倡以降低血清LDL-C 水平来防控心血管患病的危险[3-8]。他汀类药物可降低LDL-C 从而减少和降低心血管病的患病率和死亡率，改善心血管病预后，在防治血脂异常与控制动脉粥样硬化病变的一级和二级防控中作用明显。他汀类药物每降低1 mmol·L－1LDL-C，主要心血管事件相对危险减少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加[7-8]。大量研究表明[9]，他汀降低心血管事件临床获益的大小与降低LDL-C 的比例成正比，他汀类药物治疗产生的临床获益来自于降低LDL-C 的效应。然而，部分患者不能忍受推荐的他汀类药物剂量，或部分患者不能达到临床指南推荐的降低LDL-C 的目标。尽管高强度的他汀类药物治疗可以进一步降低甚至实现指南建议的降低胆固醇目标值，但药物剂量增加引起的不良反应[10-11]，如肌炎、转氨酶升高等易导致患者用药依从性降低，再次入院率增高。国外荟萃分析显示，他汀类药物剂量增加一倍，LDL-C 浓度降低幅度仅约6%，即所谓的“他汀疗效6%效应”。他汀类药物增加剂量或联合其他类型降脂药物，作为目前临床用于血脂异常干预的常见手段，均能使他汀不耐受或者不能达到血脂指标的患者达标和受益，但这种血脂的达标和受益并不能使心血管疾病患者全因死亡率下降。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/溶菌素9（PCSK9）抑制剂可阻断LDL 受体降解，从而降低 LDL-C 水平[12]。目前，国家药品监督管理局已批准PCSK9 抑制剂Alirocumab 用于心血管疾病的高胆固醇血症的治疗。多项临床试验结果公布及更新提示PCSK9 抑制剂可协同降脂治疗进一步降低患者LDL-C 水平，但降幅报道差异较大（23%～67%），疗效及安全性缺乏更全面的评估。因此，本研究对已发表的相关随机对照试验进行meta 分析，对PCSK9 抑制剂治疗家族性高胆固醇血症的有效性与安全性进行系统评价，以期为临床治疗提供参考依据。

1 资料

参考Cochrane 协作网进行文献检索，检索计算机电子文献数据库 PubMed、Embase、the Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国知网（CNKI）、维普（VIP）和万方数据库。检索时间为各数据建库至2020年12月31日，检索不限语言，获取全文文章。采取关键词和Mesh 术语相结合使用“alirocumab”“REGN727” “sar236553” “随机对照试验” “临床试验” “干预研究” “随机试验”等。

2 方法

2.1 纳入与排除标准

2.1.1 纳入标准 ① 纳入试验已经结束或已公开发表的关于Alirocumab 与安慰剂干预治疗的临床、多中心、双盲随机对照试验（RCT）；② 高胆固醇血症和心血管疾病患者；③ 长期接受他汀类药物治疗不能耐受患者或接受他汀类药物调脂治疗不能达标者。

2.1.2 排除标准 ① 非随机对照、双盲、安慰剂对照试验；② 非人类实验；③ Ⅰ期临床试验；④ 研究同时使用除Alirocumab 外的其他PCSK9抑制剂；⑤ 结局指标数据不完整，研究类型不明确，不能完全获取可用数据。

2.2 干预措施

试验组给予Alirocumab 治疗，可单独使用也可联合他汀、依折麦布、贝特类等其他降脂药物，药物剂量以及疗程不限。安慰剂可以是他汀、贝特类药物也可是联合组成的降脂药物。

2.3 数据提取与文献质量评价

由2 名评价员进行独立文献筛选，提取资料并对纳入研究进行偏倚风险评估。如遇分歧，则讨论解决或经由第三方协助解决。文献筛选流程见图1。主要提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、发表时间、注册编号等；② 研究设计类型及质量评价的主要因素；③ 试验组与对照组患者基本特征，例如纳入例数、干预措施、随访时间等；④ 结局指标和结果测量数据。纳入文献的偏倚风险评估采用Cochrane 手册的标准，主要针对以下方面进行评价：① 随机分组方案；② 分组隐藏；③ 盲法；④ 数据完整性；⑤ 选择性报道；⑥ 有无其他偏倚。

2.4 结局指标

据2020 AACE/ACE 共识声明[13]和2020 VA/DoD临床实践指南[14]，心血管疾病预防治疗评价指标分为直接结局指标和间接结局指标。本研究直接结局指标为：试验组与对照组治疗前后全因死亡率，心血管事件（心肌梗死、不稳定性心绞痛、心力衰竭、中风等）的百分比变化。间接结局指标为试验组与对照组治疗前后LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）较基线水平百分比变化、治疗相关不良反应（TEAEs）、严重治疗相关不良反应（serious TEAEs）。

2.5 统计分析

采用RevMan 5.3 软件进行meta 分析。连续性变量即计量资料，采用标准差（MD）和95%可信区间（CI）表示，二分类变量采用相对危险度（RR）和95%CI表示。异质性分析和统计采用χ2检验，如果检测出异质性（P＜0.1，I2≥50%），选择随机效应模型并进一步进行敏感性分析和亚组分析。

3 结果

3.1 检索结果及纳入文献基本特征

全面检索获得相关文献325 篇，均为英文文献，采用EndNote 软件查重，去除81 篇重复文献后，仔细阅读纳入文献题目和摘要，排除掉200 篇文献进一步仔细阅读全文，排除与本研究不符的25 篇文献，最终纳入19 篇随机对照试验[15-33]（见图1），比较Alirocumab 与安慰剂的调脂治疗心血管疾病的疗效与安全性。纳入研究的特征及患者的基线资料基本情况（见表1）。

表1 纳入评价研究的文献基本特征

图1 纳入研究文献流程

文献偏倚风险评估结果为：① 所有纳入研究都提到使用了随机方法，均对随机序列产生的方法进行了详细描述；② 有5 个研究描述了分配方法隐藏的具体措施；③ 全部研究都提到对研究对象和/或实施者使用了双盲；④ 19 篇研究都无失访，结局数据完整；⑤ 有6 篇研究不能通过文章提供的信息来判断是否存在其他偏倚（见图2）。

图2 文献偏倚风险评估

3.2 结局指标

3.2.1 全因死亡率 纳入8 个研究共24 056 例患者[15-17，22-23，26，28-29]，meta 分析显示，与安慰剂相比，Alirocumab 降低全因死亡率没有明显变化[RR：0.83，95%CI（0.72～0.95）]。与安慰剂相比在白种人[RR：0.83，95%CI（0.72～0.96）]和黄种人[RR：0.48，95%CI（0.17～1.35）]中Alirocumab 干预前后全因死亡率均无明显变化（见图3）。

图3 Alirocumab 治疗对心血管疾病全因死亡率的影响

3.2.2 心血管事件 纳入10 个研究共24 149 例患者[17-18，22-24，26-30]，对其干预前后心血管事件发生率进行meta 分析，结果显示，与安慰剂治疗相比，用Alirocumab 治疗的心血管事件显著减少[RR：0.88，95%CI（0.82～0.94）]（见图4）。

图4 Alirocumab 治疗对心血管疾病事件的影响

3.2.3 LDL-C 纳入15 个研究共5843 例患者[15-27，30-31]，干预前后LDL-C 变化百分比的meta分析显示，Alirocumab 可使LDL-C 降低49.79%[95%CI（55.76～43.82），P＜0.05，I2＝93%]。根据种族分组进行亚组分析，显示LDL-C 在白种人和黄种人中降低没有明显不同，白种人LDL-C降低48.05% [95%CI（55.64～40.47），P＜0.05，I2＝93%]，黄种人LDL-C 降低53.08% [95%CI（64.76～41.40），P＜0.05，I2＝95%]（见图5）。

图5 Alirocumab 干预后LDL-C 较基线水平变化百分比的meta 分析

3.2.4 Non-HDL-C 纳入14 个研究共5781 例患者[15-19，20-23，25，29-33]，干预前后Non-HDL-C 变化百分比的meta 分析显示，Alirocumab 可使Non-HDL-C降低42.19%[95%CI（48.35～36.03），P＜0.05，I2＝95%]（见图6）。

图6 Alirocumab 干预后Non-HDL-C 较基线水平变化百分比的meta 分析

3.2.5 HDL 纳入15 个研究共5843 例患者[15-25，28-32]，干预前后HDL 变化百分比的meta 分析显示，Alirocumab 可使HDL-C 升高5.06% [95%CI（4.19～5.94），P＞0.05，I2＝19%]，但差异无统计学意义。在白种人和黄种人中的亚组分析显示，HDL-C 降低没有明显不同，白种人HDL-C 升高5.15% [95%CI（4.17～6.12），P＞0.05，I2＝14%]，黄种人HDL-C 升高4.71% [95%CI（2.74～6.69），P＞0.05，I2＝41%]（见图7）。

图7 Alirocumab 干预后HDL-C 较基线水平变化百分比的meta 分析

3.2.6 安全性评估 Meta 分析结果显示：试验组与对照组严重不良反应发生率方面无明显差异[RR：0.98，95%CI（0.93～1.02），P＞0.05]。根据种族进行亚组分析，显示在白种人和黄种人中严重不良反应发生率方面没有明显不同，白种人中试验组与对照组严重不良反应发生率方面[RR：0.98，95%CI（0.93～1.03），P＞0.05]，黄种人中试验组与对照组严重不良反应发生率方面[RR：0.89，95%CI（0.65～1.24），P＞0.05]差异无统计学意义（见图8）。

图8 Alirocumab 干预后严重不良反应meta 分析

3.2.7 敏感性分析 Schwartz[29]研究的样本量较大，所占权重远大于其他研究，剔除此研究后进行敏感性分析，显示除全因死亡率[RR：0.48，95%CI（0.26～0.87），P＞0.05]外，对其他结局性（如心血管事件发生率、总的住院率等）都无明显影响，提示本研究结果基本稳健，但尚需更多大型临床试验验证。

3.2.8 发表偏倚 采用 RevMan 软件绘制漏斗图评估纳入研究发表偏倚，初步观察漏斗图左右基本对称，可以认为纳入的研究间无明显发表偏倚（见图9）。

图9 Alirocuamb 调脂治疗心血管疾病的漏斗图

4 讨论

Alirocumab 降低血清中的LDL-C 效果肯定，Alirocumab 以一种全新的机制提供了一种新的治疗方案，为心血管疾病的防控提供了有力保障。

本研究对Alirocumab 已完成的随机临床试验进行meta 分析，评估其治疗心血管疾病的有效性与安全性。观察到Alirocumab 心血管事件的风险显著降低，严重不良事件发生率显著减少；但在全因死亡率方面与安慰剂相比没有观察到明显差异。本研究更新和纳入了ODYSSEY OUTCOMES 一项以心血管终点事件作为主要结局的大型临床试验，该试验随访时间为5年，参与患者为18 924 例，结果显示本试验的加入并没有对以前的观察结果产生重大变化。除了心血管事件显著减少外，ODYSSEY OUTCOMES 试验结果[29]与前期的临床试验结果[34]并没有报告不同之处，全因死亡率、严重不良事件发生率无差异。种族之间的亚组分析可知，生活方式和个体基因差异的不同，Alirocumab 对LDL-C 降低，所带来的心血管事件发生率是不尽相同的。Alirocumab 降低LDL-C 是迅速的，但与临床受益（如心血管事件发生率降低等）之间出现延迟，这一观察在他汀类药物试验中也出现过，在试验观察中似乎随着试验的延长，次要终点的受益也在增加。这些观察表明，将LDL-C 降低作为心血管病防治的主要目标需要更长时间去观察，特别是在那些已经在使用优化的降脂方案的患者，并认为较长的观察时间可能会导致心血管疾病方面出现益处的患者中[30]。因此，使用 Alirocumab 更长的治疗时间可能与患者临床受益联系在一起。

本次meta 分析证实：Alirocuamb 可显著降低血液循环中LDL-C 水平，改善心血管预后。尽管如此，但本分析仍存在不足，如：① 纳入研究的人群大多是欧美白种人，黄种人较少；② 部分在中国的临床试验尚未完全结束；③ 纳入研究的随访时间均较短；④ 纳入研究的人群多样性，心血管疾病患者、高胆固醇血症患者、他汀不能耐受者、家族性高胆固醇血症患者等，这可能是异质性的主要因素；⑤ 评价目标单一，不全面，大部分仅对脂质进行指标评价。

5 结论

综上所述，Alirocumab 可明显改善心血管预后，安全性方面与安慰剂之间无明显差异，耐受良好。但由于纳入以心血管终点事件为指标的临床试验只有一项，目前在中国人群中开展随访时间较长的大型临床试验尚未结束。降低LDL-C，能否使心血管患者获益，在中国人群中暂无明确的结论。